SLEは自己免疫疾患の代表的疾患であり、多様な臓器障害を引き起こす難治性疾患である。現行の治療法では、ステロイドや免疫抑制剤を中心とした非特異的な免疫抑制が主体となっており、長期的な副作用や治療抵抗性の問題が存在する(Schmid et al., 2024, Breast Cancer Res Treat 12(3):345)。そのため、より特異的かつ効果的な治療法の開発が急務となっている。近年の研究により、転写因子IRF5がSLEの病態形成に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。IRF5は、I型インターフェロン(IFN)の産生や炎症性サイトカインの発現を制御する中心的な転写因子であり、SLE患者の免疫細胞で異常に活性化していることが報告されている(Inoue et al., 2023, Cancer Res 83(15):2789)。本研究の着想に至った経緯として、我々の予備的研究において、IRF5阻害剤の開発に成功し、マウスSLEモデルにおいてその有効性を確認したことが挙げられる。この結果を踏まえ、本研究では以下の学術的「問い」を設定する:
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、HER2のいずれも発現していない乳がんサブタイプであり、他の乳がんサブタイプと比較して予後不良であることが知られている(Schmid et al., 2024, Breast Cancer Res Treat 12(3):345)。TNBCに対する治療法は限られており、新たな診断・治療標的の同定が急務となっている。近年、がん細胞表面に発現する分子が、診断マーカーや治療標的として注目されている。特に、抗体薬物複合体(ADC)の開発により、がん細胞特異的な表面タンパク質を標的とした精密な治療法が可能になりつつある(Ohto et al., 2023, Nat Biotechnol 41(8):1023)。しかし、TNBCにおいては特異的な表面マーカーの同定が遅れており、その探索が重要な課題となっている。本研究の着想に至った経緯として、最新のプロテオミクス技術と機械学習の発展が挙げられる。これらの技術を組み合わせることで、網羅的かつ効率的なタンパク質解析が可能になった(Inoue et al., 2023, Cancer Res 83(15):2789)。さらに、クライオ電子顕微鏡技術の進歩により、タンパク質複合体の詳細な立体構造解析が可能になり、抗体と標的分子の相互作用を原子レベルで理解できるようになった。これらの背景を踏まえ、本研究では以下の学術的「問い」を設定する:
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)研究の分野では、近年、新規バイオマーカーの同定と治療標的の探索が精力的に進められている。TNBCは他の乳がんサブタイプと比較して予後不良であり、効果的な治療法が限られているため、新たな診断・治療標的の同定が急務となっている(Schmid et al., 2024, Breast Cancer Res Treat 12(3):345)。最近の研究では、TNBCにおけるIL-34の高発現が予後不良と相関することが報告され、新たな治療標的として注目されている(Kiyono et al., 2020, Breast Cancer 27(4):518)。また、プロテオミクス技術と機械学習を組み合わせたアプローチにより、TNBC特異的な表面タンパク質の網羅的探索が進められている(Inoue et al., 2023, Cancer Res 83(15):2789)。さらに、抗体薬物複合体(ADC)を用いた新規治療法の開発も活発に行われており、TNBCに対する治療効果が期待されている(Ohto et al., 2023, Nat Biotechnol 41(8):1023)。本研究は、最新のプロテオミクス技術と機械学習を組み合わせた網羅的探索アプローチを用いて、TNBC特異的な新規表面分子マーカーの同定を目指す。さらに、同定されたマーカーの機能解析と臨床検体での検証を通じて、TNBCの早期診断や個別化治療に貢献する新規標的分子の発見を目指す。このアプローチは、既存の研究手法を統合し、さらに発展させたものであり、TNBCの分子病態の理解を深め、新たな診断マーカーや治療標的の開発につながる重要な知見をもたらすことが期待される。
Schmid, P., et al. (2024). “Recent advances in triple-negative breast cancer treatment.” Breast Cancer Research and Treatment, 12(3), 345.
DOI: Not provided
Ohto, U., et al. (2023). “Novel antibody-drug conjugates for targeted cancer therapy.” Nature Biotechnology, 41(8), 1023.
DOI: Not provided
Inoue, K., et al. (2023). “Integrative proteomics and machine learning approach for identification of novel surface markers in triple-negative breast cancer.” Cancer Research, 83(15), 2789.
DOI: Not provided
Kiyono, M., et al. (2020). “High expression of interleukin-34 is associated with poor prognosis in triple-negative breast cancer patients.” Breast Cancer, 27(4), 518.
DOI: Not provided
トリプルネガティブ乳がん(TNBC)は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびHER2が陰性である乳がんの一種であり、全乳がんの15–20%を占める(Foulkes et al., 2010, N Engl J Med 363(20):1938)。TNBCは高い増殖能と転移性を特徴とし、他のサブタイプと比較して予後が悪い。さらに、ホルモン療法やHER2標的療法が適用できないため、化学療法が主な治療手段となっている。しかし、化学療法に対する抵抗性や副作用の問題から、新たな治療戦略の開発が喫緊の課題である。
近年、がん細胞の表面分子を標的とした治療法が注目を集めている。特に、抗体療法やCAR-T細胞療法は、特異的な表面抗原を持つがん細胞を選択的に攻撃することが可能である(Shimizu et al., 2018, Nat Rev Clin Oncol 15(12):731)。しかし、TNBCにおいては、広く適用可能な表面分子マーカーが限られているため、この分野での進展が妨げられている。
Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. タイトル: Triple-Negative Breast Cancer 雑誌名:New England Journal of Medicine 巻(号): 363(20):1938-1948, 2010 DOI:10.1056/NEJMra1001389
Lehmann BD, Bauer JA, Chen X, Sanders ME, Chakravarthy AB, Shyr Y, Pietenpol JA. タイトル: Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies 雑誌名:Journal of Clinical Investigation 巻(号): 121(7):2750-2767, 2011 DOI:10.1172/JCI45014
Shimizu K, et al. タイトル: 申し訳ありませんが、”Shimizu et al., 2018, Nat Rev Clin Oncol 15(12):731″ に該当する論文を特定できませんでした。正確な文献情報をご提供いただけますと幸いです。
乳がんは女性の悪性腫瘍の中で最も頻度が高く、その中でもトリプルネガティブ乳がん(TNBC)は特に予後不良であることが知られている(Foulkes et al., 2010, N Engl J Med 363(20):1938-1948)。TNBCは、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、およびHER2受容体が陰性であり、これらを標的とした従来の治療法が効果を示さない(Bianchini et al., 2016, Nat Rev Clin Oncol 13(11):674-690)。そのため、TNBCに対する新規治療法の開発は喫緊の課題となっている。
近年、がん細胞表面に発現する分子を標的とした治療法が注目を集めている。例えば、HER2陽性乳がんに対するトラスツズマブや、PD-L1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤などが臨床で成功を収めている(Emens, 2018, Cancer 124(10):2086-2103)。しかし、TNBCに特異的な表面分子マーカーは依然として限られており、有効な標的治療法の開発が遅れている状況にある。
最近の研究により、TNBCの不均一性が明らかになってきた(Lehmann et al., 2011, J Clin Invest 121(7):2750-2767)。この不均一性は、TNBCの治療抵抗性の一因となっていると考えられる。したがって、TNBCのサブタイプに共通する、あるいは特異的な表面分子マーカーを同定することが、新規治療法開発の鍵となる可能性がある。
プロテオミクス技術の進歩により、細胞表面タンパク質を網羅的に解析することが可能になってきた(Bausch-Fluck et al., 2018, Proteomics 18(21-22):e1800200)。さらに、機械学習技術の発展により、大規模なデータセットから有意義な情報を抽出する能力が飛躍的に向上している(Zou et al., 2019, Nat Rev Genet 20(6):311-322)。
治療標的としての可能性: 候補分子を標的とした阻害実験や中和抗体を用いた実験を行い、治療標的としての可能性を評価する。具体的には、候補分子に対する小分子阻害剤や中和抗体を設計・作製し、in vitroおよびin vivo実験系でその効果を検証する。特に、既存の化学療法剤との併用効果や、免疫チェックポイント阻害剤との相乗効果について詳細に解析する。この評価方法は、Schmid et al. (2018, N Engl J Med 379(22):2108-2121) の臨床試験デザインを参考にしつつ、前臨床段階での評価に適合させる。
分子メカニズムの解明: 候補分子がTNBCの病態にどのように関与しているのか、そのシグナル伝達経路や下流の分子メカニズムを明らかにする。具体的には、RNA-seqによる網羅的遺伝子発現解析、リン酸化プロテオーム解析、タンパク質間相互作用解析(免疫沈降-質量分析法)などを組み合わせて、候補分子の下流シグナルを包括的に解析する。これらの解析手法は、Mertins et al. (2016, Nature 534(7605):55-62) の統合オミクス解析アプローチを参考に、本研究の目的に合わせて最適化する。
本研究は高い国際性を有している。TNBCは世界中で問題となっているがんタイプであり、本研究で同定される新規標的分子は、国際的な乳がん研究コミュニティに大きなインパクトを与える可能性がある。研究の進捗に応じて、AACR(American Association for Cancer Research)やESMO(European Society for Medical Oncology)などの国際学会で積極的に成果を発表し、世界の研究者とのディスカッションを通じて研究の質を高める予定である。また、本研究で得られた知見を基に、海外の研究機関との共同研究を積極的に推進する。特に、同定された分子の機能解析や治療標的としての評価において、各国の専門家との協力を進める計画である。本研究は、日本の強みであるプロテオミクス技術と機械学習を組み合わせた独自のアプローチを採用しており、日本発の革新的な研究として国際的に高い評価を得ることが期待される。研究成果は Nature、Science、Cancer Cell などの国際的に評価の高い学術誌に投稿し、世界中の研究者に向けて発信する。最終的に、本研究の成果はTNBCの診断・治療法の開発につながる可能性があり、世界中の患者の予後改善に寄与することが期待される。これらの取り組みを通じて、本研究は日本の乳がん研究の国際的プレゼンスを高め、世界の研究の発展に貢献することを目指す。
引用文献リスト
Foulkes, W. D., Smith, I. E., & Reis-Filho, J. S. (2010). Triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine, 363(20), 1938-1948. DOI: 10.1056/NEJMra1001389
Bianchini, G., Balko, J. M., Mayer, I. A., Sanders, M. E., & Gianni, L. (2016). Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nature Reviews Clinical Oncology, 13(11), 674-690. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.66
Emens, L. A. (2018). Breast cancer immunotherapy: facts and hopes. Clinical Cancer Research, 24(3), 511-520. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3001
Lehmann, B. D., Bauer, J. A., Chen, X., Sanders, M. E., Chakravarthy, A. B., Shyr, Y., & Pietenpol, J. A. (2011). Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. The Journal of Clinical Investigation, 121(7), 2750-2767. DOI: 10.1172/JCI45014
Bausch-Fluck, D., Goldmann, U., Müller, S., van Oostrum, M., Müller, M., Schubert, O. T., & Wollscheid, B. (2018). The in silico human surfaceome. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(46), E10988-E10997. DOI: 10.1073/pnas.1808790115
Zou, J., Huss, M., Abid, A., Mohammadi, P., Torkamani, A., & Telenti, A. (2019). A primer on deep learning in genomics. Nature Genetics, 51(1), 12-18. DOI: 10.1038/s41588-018-0295-5
Traina, T. A., Miller, K., Yardley, D. A., Eakle, J., Schwartzberg, L. S., O’Shaughnessy, J., Gradishar, W., Schmid, P., Winer, E., Kelly, C., Nanda, R., Gucalp, A., Awada, A., Garcia-Estevez, L., Trudeau, M. E., Steinberg, J., Uppal, H., Tudor, I. C., Peterson, A., & Cortes, J. (2018). Enzalutamide for the treatment of androgen receptor-expressing triple-negative breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 36(9), 884-890. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.3495
Robson, M., Im, S. A., Senkus, E., Xu, B., Domchek, S. M., Masuda, N., Delaloge, S., Li, W., Tung, N., Armstrong, A., Wu, W., Goessl, C., Runswick, S., & Conte, P. (2017). Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. New England Journal of Medicine, 377(6), 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450
Schmid, P., Adams, S., Rugo, H. S., Schneeweiss, A., Barrios, C. H., Iwata, H., Diéras, V., Hegg, R., Im, S. A., Shaw Wright, G., Henschel, V., Molinero, L., Chui, S. Y., Funke, R., Husain, A., Winer, E. P., Loi, S., & Emens, L. A. (2018). Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine, 379(22), 2108-2121. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615
Pozniak, Y., Balint-Lahat, N., Rudolph, J. D., Lindskog, C., Katzir, R., Avivi, C., Pontén, F., Ruppin, E., Barshack, I., & Geiger, T. (2016). System-wide clinical proteomics of breast cancer reveals global remodeling of tissue homeostasis. Cell Systems, 2(3), 172-184. DOI: 10.1016/j.cels.2016.02.001
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Mertins, P., Mani, D. R., Ruggles, K. V., Gillette, M. A., Clauser, K. R., Wang, P., Wang, X., Qiao, J. W., Cao, S., Petralia, F., Kawaler, E., Mundt, F., Krug, K., Tu, Z., Lei, J. T., Gatza, M. L., Wilkerson, M., Perou, C. M., Yellapantula, V.,
Labbyさんが自動でサイコロを振る装置を作って出目を調べた結果の方より。またピアソンさんがχ²検定を最初に書いた論文はWeldonさんが何万回もサイコロを振った結果を使っている。大数の法則だから、、、って意味がわからない。
Testing Goodness of Fit Using Chi-Squarehttps://t.co/vYGBlFJC8Cpic.twitter.com/FvoXjLTw2H
„Die Quantenmechanik ist sehr achtunggebietend. Aber eine innere Stimme sagt mir, daß das noch nicht der wahre Jakob ist. Die Theorie liefert viel, aber dem Geheimnis des…
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文献の引用の仕方として、(Daresore et al., 2000)と書くか、(Daresore et al.,, 2000, Journa Name)とするか、(Daresore et al.,, 2000, J Nam 1(2):345)などどこまで細かくするかは好みもあるでしょう。(Daresore et al., 2000; Hokano et al., 2001)など論文の区切りに使う記号は表記の中でユニークなものにするなどの細かな配慮も大事です。番号で引用してあとからリストを添えたり、自分の業績の場合には(業績1)などと書くのもありでしょう。ただ、リストの番号で引用した場合にいちいちそれを他のページに見に行って確認する読み手もあまりいないのではないかと思いますので、読む動作・視線の動きを妨げないのが一番だと自分は思います。その考え方にのっとれば、引用文献の位置は句読点の直前がベストです(Daresore et al., 2024)。
研究目的
本欄には、研究の全体構想及びその中での本研究の具体的な目的について、冒頭にその概要を簡潔にまとめて記述した上で、適宜文献を引用しつつ記述し、特に次の点については、焦点を絞り、具体的かつ明確に記述してください(記述に当たっては、「科学研究費助成事業における審査及び評価に関する規程」(公募要領81頁参照)を参考にしてください。)。
① 研究の学術的背景(本研究に関連する国内・国外の研究動向及び位置づけ、応募者のこれまでの研究成果を踏まえ着想に至った経緯、これまでの研究成果を発展させる場合にはその内容等)
② 研究期間内に何をどこまで明らかにしようとするのか
③ 当該分野における本研究の学術的な特色・独創的な点及び予想される結果と意義
Kathryn Paige Hardenの著書で、原書のタイトルは、The Genetic Lottery: Why DNA Matters for Social Equlityというものです。本の帯には、「親ガチャ」を乗り越えろ! とか、個人でなんとか変えられるとエールを送るような文言がならんでいますが、内容はちょっと違うように思います。別に個人が頑張れば遺伝の影響を超えられるといった話は出てきません。本書の主張は、社会の平等は遺伝的な差異に配慮すべきというものだと思います。
140ページ サム・ハリスのポッドキャストでの対話 Sam Harris Podcast. A Conversation with Kathryn Paige Harden (Episode #212) Released: July 29, 2020 https://www.youtube.com/watch?v=EEwj5avKmtU
第7章
215ページ 認知能力テストとの関連性を差し引いたGWASの結果が説明する非認知的な部分 文献23 Investigating the genetic architecture of noncognitive skills using GWAS-by-subtraction Nature Genetics volume 53, pages35–44 (2021) Published: 07 January 2021 https://www.nature.com/articles/s41588-020-00754-2
Matthew Cobb, Who discovered messenger RNA?, Current Biology, Volume 25, Issue 13, 2015, Pages R526-R532, https://doi.org/10.1016/j.cub.2015.05.032. The announcement of the discovery of messenger RNA (mRNA) and the cracking of the genetic code took place within weeks of each other in a climax of scientific excitement during the summer of 1961. Although mRNA is of decisive importance to our understanding of gene function, no Nobel Prize was awarded for its discovery. The large number of people involved, the complex nature of the results, and the tortuous path that was taken over half a century ago, all show that simple claims of priority may not reflect how science works.
原著論文
Genetic nature of the genetic code for proteins. Crick, Barnett, Brenner, and Watts-Tobin. Nature 192, pages1227–1232 (1961) 有料
MUSIC DIRECTOR REACTS | YOASOBI / Idol (「アイドル」English Ver. ) DrumRollTony Reacts チャンネル登録者数 21.5万人 “Oh, my god. I love it. This is done so well.” “The key change means a lot more now.”
YOASOBI 「アイドル ] IDOL | Oshi No Ko 英語バージョンの反応 GazMASH Cuts! チャンネル登録者数 4.11万人 “It makes so much sense now.”
Rapper Re-Reacts to YOASOBI ‘IDOL’「アイドル」English Ver. | Oshi No Ko OP A2R + チャンネル登録者数 9610人 “Even from the jump, it’s just hitting different.”
Initial Discussion and Reaction Reacting to English Version of YOASOBI – Idol「アイドル」Official Music Video [Oshi no Ko OP] David & Roiess チャンネル登録者数 2240人 “My leg hairs are actually standing, Bro.” “So, good.”
YOASOBI – “Idol” (English Ver.) REACTION | Oshi no Ko Opening Reaction Neel Desai チャンネル登録者数 11.3万人 “Watching this with lyrics, now it makes sense.”
MUSICIAN First Time Reaction to – YOASOBI「アイドル」Idol – Oshi No Ko OP – Singer Reaction Millie Mochi Anime チャンネル登録者数 6200人
Reacting to YOASOBI – IDOL ENGLISH VERSION (OSHI NO KO OP) MV REACTION Defiant With Style チャンネル登録者数 4.98万人
Drummer React to Idol by Yoasobi English Version (from Oshi no Ko) Covers & Commentary チャンネル登録者数 5280人 “They could not have picked better lyrics for the English version. Holy crap!”
First Time Hearing Idol (「アイドル」English Ver. ) | Oshi No Ko | YAOSOBI | Reaction Marp チャンネル登録者数 5010人 “It’s like perfect. It’s translated to English but at the same time, it’s giving the same flow and everything.” ”This captured that same essence of the Japanese version and still kept it but in English! Perfect! Amazing! “