（不完全なまとめ　随時変更あり）

ディオバン事件の概要

今回の問題は、ノ社の依頼で臨床研究をした大学の研究者が、降圧剤としての効能自体ではなく、高血圧以外の疾病、例えば、心疾患などに対しても効能があるとする論文を発表し、それが、医学専門誌等での広告宣伝に使われたことで、他社の同種薬より優れている、との認識を医療関係者に持たせた。ところが、その根拠となった臨床試験のデータが不正に作られていたことが判明し、論文が撤回された、というものです。(高血圧薬ディオバン問題、難航する真相解明　検察、公取委の出方は？Asahi Judiciary 2013/08/26)

 

ノバルティス社の関与

ノバルティスの薬ディオバンの効果を調べる5つの臨床研究で、ノバルティスの社員がデータの統計処理を一手に引き受けていました。

ノバルティスの三谷元社長は、臨床試験や論文執筆への会社としての関与を否定していた。　しかし、３月28日に毎日新聞が、京都府立医大が実施した臨床試験の統計解析に、ノバルティスの元社員（既に退職）が関与していたことをすっぱ抜く。　この元社員は、臨床試験データの統計処理のプロで、大阪市立大学などの非常勤講師の肩書も持っていた。ノバルティス社員の立場を表に出さず、京都府立医大のほか、東京慈恵会医科大、千葉大、滋賀医科大、名古屋大で、ディオバンの論文作業にかかわっていたという。 (製薬業界の資金提供に疑惑の目　医学論文捏造疑惑、「ディオバン事件」の罪深さ　経済界 2013年7月2日)

ノバルティス社の報告書の中に、元社員が市大の非常勤講師の身分を使えば許されると思い込んでいたとか、会社も同様に解釈していたと書かれていました。大きな製薬企業の報告書として、そのような恥ずかしいことが堂々と書かれていること自体に問題の深刻さを感じました。（山口委員　2014年4月17日　第１回　臨床研究に係る制度の在り方に関する検討会　議事録　厚生労働省）

当該元社員は、当時、ある学術機関（大阪市立大学）の非常勤講師でもありました。このため、当該元社員は、臨床研究に関わる活動と弊社の業務とを区別しておけば、臨床研究に深く携わることができると理解していました。つまり、学術機関における立場により、臨床研究への関与が正当化されると考えていたのです。また、当該元社員だけでなく、当時の上司や他の社員、研究者も同様の考えをもっていました。(バルサルタンを用いた５つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書  ノバルティスファーマ株式会社 2013年7月29日 PDF)

ノバルティスの報告書には臨床研究への関与は一個人でなく会社の業務と認めたような記述があります。厚生労働省の報告書では、ノバルティス社が臨床研究に会社として関与したと断定しています。

当該元社員らの上司とノバルティスファーマの経営陣の一部の者は、当該元社員の研究への関与の程度について認識していた、ないしは認識して然るべきであったといえます。一方、経営陣のうちの上層部の者は 当該元社員の日々の業務については把握していなかった と考えられます。(バルサルタンを用いた５つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書  ノバルティスファーマ株式会社 2013年7月29日 PDF　６ページ)

 

これらを総合的に判断すると、当該元社員が今回の事案に深く関与していた実態がノバルティス社にとって最近になって判明したものとは言い難い。また、当該元社員の関与のみならずその上司及び一部の経営陣による認識などの人的状況、並びに当該元社員にかかる必要経費の会社負担及び会社の意図及び期待等を伴った奨学寄附金の提供などの金銭的状況などから、今回の事案は、当該元社員一個人が関与していたというよりは、実態としてはノバルティス社として今回の事案に関与していたと判断すべきものである。(高血圧症治療薬の臨床研究事案を踏まえた 対応及び再発防止策について （報告書） 平成26年４月11日 高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する 検討委員会 参考資料１ PDF)

 

何が問題なのか

ノバルティスの社員が論文の上で身分を隠して関与し、しかもデータの統計処理の段階で不正に操作していたことを問題視する報道が多いですが、仮に、この社員が論文上で身分を明かしており、統計処理でも不正を働いていなかったとしたら、問題はなかったと言えるのでしょうか？

実は、データ取得時に不適切なデータの取り扱いを行っていた医師が存在した可能性を追及する報道があります。

当時の医局員の雰囲気では「これは慈恵 HEART Study」ではなく「望月 HEART Study」と揶揄する声もあり、皆きちんと報告していた。望月氏の症例だけで一次エンドポイントの症例に80件の差が付いている。バルサルタンが心血管系イベントの発生を抑制したという論文の結果は、ほぼ望月氏の症例だけから出されている。(「JHSから手を引いたわけ」元慈恵医大医師の供述調書 m3.com 2016年1月23日）

 

東大の調査報告書の中では、千葉大に在籍時の研究について、「（千葉大在籍時の）不正行為を直接の理由として、当該教員を処分する権限もない」としている。さらに千葉大に対して、「既に退職した研究者に対し、懲戒処分を行うことができないとしても、一定の範囲で措置を取ることができる」と指摘している。一方の千葉大は、処分を現在の在籍者に限定した上で、東大に処分を検討するように伝えてきた経緯がある。 (「小室氏処分の権限なし」、東大と千葉大  m3.com 2015年4月2日)

もしも、臨床研究を率いたリーダーたちが自らデータ操作をしていたのだとしたら、論外です。しかし、仮に研究者に捏造の強い意思がなくても、データの不適切な操作が起きる余地はいくらでもあります。実験では、いくら実験条件を予め決めていても、例数に入れていいのかどうかという微妙なサンプルの例が出てきてしまい、その匙加減が有意差のありなしにつながる恐れがあるからです。研究室がノバルティス社から数千万円～億の資金援助を受けているのに、ノバルティス社の不利になること、すなわち、そのラボの教授の希望に沿わないようなことを、下の人間ができるはずがありませんから、意識して、あるいは、無意識に、実験群や対照群の例数にこれを含めるべきかどうかという段階で強いバイアスがかかってしまうことは容易に想像できます。

バルサルタンの効能に関する臨床研究を行うに際して、もっとも重要な患者データの統計解析を、バルサルタンの販売会社であるノバルティス社の現職社員が身分を明示せずに行うということは、明らかに不公正といわざるをえない。
　この点に関して、Lancet論文には、「データ解析は大阪市立大学統計解析グループが担当したが、本グループは本試験実施グループ及び資金提供者とは独立していた。」「資金提供者は、試験計画、データ回収、データ解析、データ解釈及び報告書作成には関与しなかった。」との記述がある。しかし、これらの記述中の「資金提供者」がノバルティス社を指していることは明白であって、患者データの統計解析がすべてＡ社員の下で行われた事実、Ａ社員の下で作成した表及び図がそのまま論文中に掲載されている事実に照らし、これらの記述は不実であることが明白である。
 　Lancet論文は、この不実記述の一事をもって、すでに科学論文としての価値がないといっても過言ではなく、そのような不実記述をした望月教授の責任は極めて重い。(臨床試験『Jikei Heart Study』に関する　調査委員会（中間）報告書（訂正版）2013年7月30日　2013年8月29日訂正 PDF)

本事件は、利益相反状況の下においてデータ操作という科学的不正が行われたという点に問題の核心がある。すなわち、血圧値の操作があったことが明らかとなっている慈恵医大試験では、まさに臨床研究の客観性・正当性が損なわれているのであって、その点を無視して、開示されていたから利益相反の観点からは問題がない、とするのは全くの詭弁である。(ディオバン事件に関する意見書　薬害オンブズパースン会議　2013年9月11日 PDF)

 

使途が自由な多額のお金を研究室に与えることにより大手製薬会社は自社に有利な研究論文を期待し、資金援助を受けた研究室もまたそれに応えるという”ズブズブの関係”が成立していたことは、ノバルティスの報告書でも認めています。

その後の懇親会ではノバ社社長が「早く論文化して広報活動に使わせてください」とお願いしてきたと言う。2010年12月に松原氏は、白橋氏に「年明けには論文を進めます。来年の奨学寄付金について社長に頼んでください」とメールしていた。(「詰問すると白橋さんは目を見開いて睨んできた」府立医大元教授　ノバ社・府立医大論文改ざん事件、第18回公判　m3.com 2016年3月21日　高橋直純）

これら５つの研究は、ノバルティスファーマの奨学寄附金による支援を受けていました。これらの奨学寄附金は、名目上は使途を特定していませんが、ノバルティスファーマは奨学寄附金が当該研究の支援に用いられることを意図及び期待し、また奨学寄附金を受け取る側も、奨学寄附金が研究の支援を意図していることを認識していました。(バルサルタンを用いた５つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書  ノバルティスファーマ株式会社 2013年7月29日 PDF　６～７ページ)

最近ネットでは、「広告記事」が多くみられますが、今の場合は、「広告論文」みたいなものです。共著者の一人の所属が論文にはっきりとノバルティスと書いてあれば、「広告論文」だということに読者は気付けます。

しかし、所属を表示しなかったことが問題の本質ではありません。大学の研究室が一企業から多額の研究費を援助してもらって、その企業の商品の効能を調べて論文を出すという行為自体が問題です。なぜなら、これは不正行為を容易に生み出す構図になっているからです。今回はたまたま、第三者が気づく極端なデータ操作があったために発覚しただけで、もっと微妙な不正行為だったら、気付かれずに済んだでしょう。

○宮田委員　曽根先生に1つ質問があります。Reporting Biasというのは大問題だと思うのですが、これはCOIを厳密化する、マネージメントを厳密化するだけで防げるものなのですか。海外ではどのような手段が講じられているのでしょうか。
○曽根委員　Reporting Biasというのは、臨床研究のファンディングが企業からであれば人間の場合起こるのだという理解でマネージメントをすべきだと私は理解しています。性善説よりはむしろ性悪説。だから、マネージメントが必要だということです。その場合に企業との利害関係の開示が非常に重要です。開示あるいは公開ですね。最初から企業との金銭の関係について開示、公開しておけば、その研究者は報告あるいは発表する場合に、自律的に中立的な立場で発表するのではないかということが、1つの大きなポイントです。それから、臨床試験であれば、先ほどのゲルシンガー事件、ペンシルバニア大学の場合には、あの遺伝子治療薬が効けば儲かるということをB教授は当然考えていたのです。効けば薬になる。しかし、結果的に臨床試験の途中で見付かったのでペナルティとなったのです。あの遺伝子治療そのものの臨床試験の実施は正しいという理解でいいと思うのです。しかし、COIマネージメントは、疑惑を招かないようにするためには、深刻なCOI状態にあるB教授は臨床研究チームのメンバーになっても単なる分担医師としてであり、責任医師（Principal Investigator）はベンチャー企業と関係のない人にすることがマネージメントです。
○宮田委員　公開だけでは不足ということですね。
○曽根委員　公開だけでは駄目です　(第２回高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会　議事録 2013年9月2日　厚生省)

さらに見逃せないのは、臨床研究で不正行為が明らかになった医学部の研究者らの一部は、他の論文でも不正行為が発覚していることです。日頃からデータ捏造論文を出していた人たちが、ディオバンの臨床研究でも不正論文を出したという事実をどう受け止めればいいのでしょうか？

 

医師主導臨床試験

東京慈恵会医科大学 JIKEI HEART Study　責任者：：望月正武教授（2007年に、慈恵医大を退職）

京都府立医大学 KYOTO Heart Study

千葉大学 VART (The Valsartan Amlodipine Randomized Trial)　責任者：循環器内科学　小室一成教授

滋賀医科大学 SMART (the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial)

名古屋大学 NAGOYA HEART Study

 

問題となった論文リスト

JIKEI HEART STUDY

1. Lancet 2007;369:1431-9

KYOTO HEART Study

1. Eur Heart J 2009;30:2461-9

VART

1. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hiroya Narumi, Hiroyuki Takano, Satoshi Shindo, Miwa Fujita, Hiroshi Mizuma, Yoichi Kuwabara & Issei Komuro on behalf of the VART Investigators. Hypertension Research (2011) 34, 62–69 (2011) doi:10.1038/hr.2010.186. Received:07 June 2010 Revised:01 July 2010 Accepted:01 July 2010 Published online:07 October 2010 Corrigendum: 05 January 2011 Corrigendum: 23 May 2013

NAGOYA HEART Study

1. Comparison Between Valsartan and Amlodipine Regarding Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hypertensive Patients With Glucose Intolerance NAGOYA HEART Study. Takashi Muramatsu, Kunihiro Matsushita, Kentaro Yamashita, Takahisa Kondo, Kengo Maeda, Satoshi Shintani, Satoshi Ichimiya, Miyoshi Ohno, Takahito Sone, Nobuo Ikeda, Masato Watarai, Toyoaki Murohara, for the NAGOYA HEART Study Investigators  https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.184226 Hypertension 2012;59:580-586. Originally published January 9, 2012 Correction – July 01, 2015
2. Rationale and design of the NAGOYA HEART Study: Comparison between valsartan and amlodipine regarding morbidity and mortality in patients with hypertension and glucose intolerance. Kunihiro Matsushita, MD, PhD, Takashi Muramatsu, MD, Takahisa Kondo, MD, PhD, Kengo Maeda, MD, PhD, Satoshi Shintani, MD, PhD, Toyoaki Murohara, MD, PhD, on behalf of the NAGOYA HEART Study Group. Department of Cardiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai, Showa-ku, Nagoya 466-8550, Japan. Journal of Cardiology July 2010 Volume 56, Issue 1, Pages 111–117 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2010.03.004
3. Effects of Valsartan Versus Amlodipine in Diabetic Hypertensive Patients With or Without Previous Cardiovascular Disease. Kentaro Yamashita, MD, PhD, Takahisa Kondo, MD, PhD, Takashi Muramatsu, MD, PhD, Kunihiro Matsushita, MD, PhD, Takanori Nagahiro, MD, Kengo Maeda, MD, PhD, Satoshi Shintani, MD, PhD, Toyoaki Murohara, MD, PhD. Department of Cardiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2013.07.043 The American Journal of Cardiology December 1, 2013 Volume 112, Issue 11, Pages 1750–1756

SMART

1. Reduction of Microalbuminuria in Patients With Type 2 Diabetes: The Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Diabetes Care 2007;30:1581–1583. DOI: 10.2337/dc06-2493. 2014年3月論文撤回

2. Impact of Renin-Angiotensin System Inhibition on Microalbuminuria in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Hypertension Research　2008　 論文撤回: 27 March 2014

 

捏造論文の後始末

このうち京都府立医科大学が行ったKYOTO HEART Studyと東京慈恵会医科大学が行ったJikei heart Studyでは両大学の調査で人為的なデータ操作の可能性が指摘され、滋賀医科大学が行ったSMART研究、千葉大学が行ったVART Studyではデータの不一致などから大学側の調査で科学論文として不適切と結論づけられた。このうちVART studyの試験デザイン論文以外は既に撤回されている。この中でNHSは唯一論文撤回まで行われていなかったが、今回撤回を求める勧告が出たことにより、関連研究すべてが撤回に追い込まれる可能性が高まった。(【ディオバン問題】NAGOYA HEART Study追加調査、論文撤回が妥当と判断 QLifePro 医療NEWS 2017年11月24日)

 

裁判のゆくえ

元社員側の主張は、多額の奨学寄付金を目論む医師らがノバ社に有利なように自らデータ改ざんに及んだ、などというものだった。そのため、一連の臨床研究に関与した医師らが次々と証人出廷し、お互いに責任をなすりつけ合う泥仕合の様相を呈した。 (意外な無罪判決で検察に衝撃　ディオバン事件の経過と今後 前田恒彦 元特捜部主任検事 YAHOO!JAPAN NEWS 2017/3/21)

辻川靖夫裁判官は、心血管イベントの水増しなどについて「意図的な改ざんであった」などと不正を認定した。ただ、論文掲載の過程自体は通常の過程と同様であり、「それ自体が購入意欲を喚起・昂進させる手段としての性質を有するとは言い難い」として、旧薬事法（現・医薬品医療機器等法）第66条１項の誇大広告に当たらないと判断した。 (ディオバン臨床研究不正　ノバルティスと白橋被告に無罪判決　ミクス Online 2017/03/17)

製薬大手ノバルティスの高血圧治療薬「ディオバン」に関する論文不正事件で、東京地検は２９日、薬事法（現・医薬品医療機器法）違反の罪に問われた同社と元社員の白橋伸雄被告（６６）を無罪とした東京地裁判決を不服として控訴した。(ノバルティス論文不正、検察が控訴　法解釈の誤り主張へ 朝日新聞 DIGITAL 2017年3月29日18時37分)

 

再発防止策

薬の効果を調べる臨床研究で、データ監視や情報公開などの実施手続きを定めた臨床研究法が成立した。　製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤「バルサルタン」（商品名ディオバン）の研究データ改ざん事件などで浮き彫りになった製薬会社と医師らとの癒着をただし、臨床研究を適正化する狙いがある。(製薬会社からの資金提供　新法を不正抑止の契機に 毎日新聞 2017年4月16日 THE社説一覧)

 

公式発表・報告書

厚生労働省

1. 高血圧症治療薬の臨床研究事案を踏まえた 対応及び再発防止策について （報告書） 平成26年４月11日 高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する 検討委員会 参考資料１ PDF)

ノバルティスファーマ株式会社

1. バルサルタンを用いた５つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書 (ノバルティスファーマ株式会社 2013年7月29日)(PDF)

東京慈恵会医科大学 Jikei Heart Study

1. 臨床試験『Jikei Heart Study』に関する調査委員会最終報告書 2014年12月12日 東京慈恵会医科大学 Jikei Heart Study調査委員会 委員長橋本和弘（副学長、学術担当理事　（ＰＤＦ）
2. 臨床試験『Jikei Heart Study』に関する　調査委員会（中間）報告書（訂正版）　2013年7月30日　2013年8月29日訂正 東京慈恵会医科大学 Jikei Heart Study調査委員会委員長 橋本和弘（医学科長）(PDF)

京都府立医科大学 Kyoto Heart Study

1. 「Kyoto Heart Study」臨床研究の調査報告について公表資料（7月11日記者発表）:「Kyoto Heart Study」臨床研究に係る調査報告書（PDFファイル）

名古屋大学 NAGOYA HEART Study

1. 「NAGOYA HEART Study」に関する追加調査について　平成29年11月22日　名古屋大学　（ＰＤＦ）

千葉大学 VART study

1. 臨床研究「VART study」についての調査報告（最終）掲載日：2014/07/15

滋賀医科大学 SMART

1. 臨床研究「SMART」に関する調査報告 国立大学法人滋賀医科大学 平成２５年１２月１９日　ＰＤＦ（厚生労働省ウェブサイト上）

 

 

ディオバン事件に関する分析的な論文・論考

1. 週刊日本医事新報 4808号　2016年06月18日　特別企画：ディオバン事件 問題点と教訓を考える  （1）第一部　由井芳樹氏 インタビュー　ARBを用いた臨床試験の問題点　［特別企画：ディオバン事件 問題点と教訓を考える］ PDF
2. 「ミニゼミ」報告から ディオバン臨床研究問題と利益相反（その1） 早川浩司 新しい薬学をめざして43, 23-31(2015).(PDF)
3. 「バルサルタン事件」の倫理・規制・政策論的分析─ 被験者の保護と研究の公正性の確保に向けて ─ 栗原千絵子1）＊ 1　　齊尾　武郎2）＊ 2 1）独立行政法人放射線医学総合研究所分子イメージング研究センター 2）フジ虎ノ門健康増進センター Clin Eval 41（4）2014 (PDF)
4. Valsartan撤回論文を読む：その基本的な欠陥について　齊尾　武郎＊　フジ虎ノ門健康増進センター Clin Eval 41(4) 2014 (PDF)
5. バルサルタン臨床研究不正疑惑などについてー重大な研究不正の事例リストの部分的改訂ー 菊地重秋　IL SAGGIATORE, No.41 (2014) pp. 72-93所収（投稿版）（ＰＤＦ）
6. ディオバン事件に関する意見書　(薬害オンブズパースン会議　2013年9月11日 PDF):”かつて、研究者が企業と経済的関係を持つことは、産学の「癒着」として学問研究の中立・公正を守るために回避すべきものとされていた。しかしそれはいつしか産学「連携」と名を変えて、むしろ積極的に推進すべきものと言われるようになった。”

 

一般向けの分析的な記事など

1. 2017年7月15日公開シンポジウム「臨床試験・治験は誰のためのものか？～患者の語りから考える」第１部講演：隈本邦彦（江戸川大学）「適正かつ公正な臨床試験とは：ディオバン事件から見えてきたもの」
   
2. ノバルティス、1兆円売上の薬で研究不正発覚…巨額寄付得た医学部、劇的効果の論文撤回 (Business Journal 2016.11.19):”この事件について、研究論文が発表された当時から疑義を呈してきたのが、医師で臨床研究適正評価教育機構理事長の桑島巌氏だ。今年9月に『赤い罠 ディオバン臨床研究不正事件』（日本医事新報社）を上梓した桑島氏に、ディオバン事件および日本の臨床研究の現状について聞いた。”
3. 関係者は責任逃れに必死 「ディオバン裁判」呆れた実態 (集中 Medical Confidential 15Jul2016):”「自発的に虚偽の報告をした」などと自ら改ざんを認める医師の存在に加え、６月初旬に開かれた公判では、検察側が指摘した改ざん以外にも、カルテとデータが異なる例が複数存在していることが明らかにされた。　仮に白橋被告が一部の改ざんを行っていたとしても、被告以外の手による改ざんも混在しているとなれば、あまりのいいかげんさにあきれる他ない。「白橋被告がデータを改ざんしたとしても、それは自社商品を有利に売り込むためと説明がつくし、同情もできる。それに対して、医師側が行った改ざんの理由として考えられるのは人事やカネ。まったく同情できません」（業界誌記者）。”
4. ノバルティスファーマの不祥事 高額年収・給料のからくり、MBS近藤光史が大暴露 2014/07/27 に公開 こんちわコンちゃんお昼ですのMBSアナウンサー近藤光史さんがスイスの製薬会社ノバルティスの　高血圧治療薬「ディオバン（一般名バルサルタン）の不正操作を詳細に暴露します。
   
5. スクープ!逮捕された元社員の「盟友」ウソつきノバルティス社に協力した「疑惑の医師」を直撃! (週刊現代 gendai.ismedia.jp 2014.07.08 プレミアム会員限定記事):”彼の名は松原弘明医師(57歳)。彼こそが、白橋容疑者と二人三脚で、京都府立医科大学で大規模な臨床試験を行っていた責任者である。だが、ディオバンが問題になり始めた昨年2月末、松原医師の姿は京都府立医大病院から忽然と消えた。”
6. 「理事長が責任逃れ」慈恵会医科大の醜聞 (FACTA ONLINE 2014年1月号 DEEP):”五つの大学で論文の臨床データが不正操作されていた、いわゆる「ディオバン問題」。京都府立医科大の吉川敏一学長や滋賀医大の馬場忠雄学長らが謝罪に追われたのは記憶に新しい。しかし、火中にあって今日に至るまで、トップが責任逃れを決め込んでいる大学がある。”
7. 高血圧薬ディオバン問題、難航する真相解明　検察、公取委の出方は？郷原信郎弁護士に聞く (法と経済のジャーナル Asahi Judiciary 2013/08/26 朝日新聞社 聞き手・筆者：村山治 ):”今回の問題は、ノ社の依頼で臨床研究をした大学の研究者が、降圧剤としての効能自体ではなく、高血圧以外の疾病、例えば、心疾患などに対しても効能があるとする論文を発表し、それが、医学専門誌等での広告宣伝に使われたことで、他社の同種薬より優れている、との認識を医療関係者に持たせた。ところが、その根拠となった臨床試験のデータが不正に作られていたことが判明し、論文が撤回された、というものです。”
8. 疑惑の薬　～論文データ操作の闇～　ＮＨＫ　クローズアップ現代　No.3388　2013年7月31日(水)放送:”まず、ほかの高血圧の薬を飲んだ１１１人。論文では、脳卒中などの患者が３４人も出た、としていました。ところが、カルテを調べると、２０人しかいませんでした。１４人も増やす操作が行われていました。一方、「ディオバン」を飲んでいた１１２人。脳卒中などを起こした患者は、論文では１４人とされていましたが、カルテを調べると、２人多い、１６人でした。調査の結果、薬の効果に大きな違いはなかったのです。”
9. 製薬業界の資金提供に疑惑の目　医学論文捏造疑惑、「ディオバン事件」の罪深さ (経済界 2013年7月2日 ジャーナリスト／山下剛平):”論文は、京都府立医科大学の松原弘明教授（当時、今年２月末に辞職）が中心となってまとめられたもの。論文撤回当初、ノバルティスの三谷元社長は、臨床試験や論文執筆への会社としての関与を否定していた。　しかし、３月28日に毎日新聞が、京都府立医大が実施した臨床試験の統計解析に、ノバルティスの元社員（既に退職）が関与していたことをすっぱ抜く。　この元社員は、臨床試験データの統計処理のプロで、大阪市立大学などの非常勤講師の肩書も持っていた。ノバルティス社員の立場を表に出さず、京都府立医大のほか、東京慈恵会医科大、千葉大、滋賀医科大、名古屋大で、ディオバンの論文作業にかかわっていたという。”

 

インターネット上のまとめ記事

1. ノバルティス　ディオバン（バルサルタン）臨床研究データ捏造疑惑 (diovan-novartis.blogspot.jp)
2. ディオバン事件（ウィキペディア）
3. 京都府立医科大学 松原弘明の不正 京都府立医科大学循環器内科、関西医科大学第二内科の松原弘明氏の論文での研究不正疑惑について (blog.goo.ne.jp/matsubaralaboratory)

 

報道記事

1. 【ディオバン問題】NAGOYA HEART Study追加調査、論文撤回が妥当と判断 (QLifePro.com 医療NEWS 2017年11月24日 PM04:30):”名古屋大学公正研究委員会は11月22日、降圧薬・ディオバン（一般名：バルサルタン、ノバルティスファーマ）をめぐり同大学医学部で実施された臨床研究・NAGOYA HEART Study（略称：NHS、研究責任者：同大循環器内科教授・室原豊明氏）ついて追加調査を実施した結果、「Hypertension」誌に掲載された同研究の試験デザイン論文、主論文、サブ解析論文の3本の撤回が適当との判断に至ったと発表した。”
2. 名古屋大、ディオバン論文に撤回勧告、2014年の「最終報告」から一転 学外からの指摘で再調査、疑惑症例除外で「有意差が出なかった」（m3.com 2017年11月23日 高橋直純）:”ノバルティスファーマ社の降圧剤であるARB「ディオバン」を巡る研究不正で、名古屋大学は11月22日、同大における臨床研究「Nagoya Heart Study」（NHS）において、妥当性に欠けるエンドポイントの判定があったなどとして、「論文撤回が適当」と勧告する追加調査を公表した。過去にも調査が行われており、2014年12月の「最終報告」では、「データの恣意的な操作はなかった」として、「イベントの定義やNHSに関わったノバ社員の肩書に関する修正」のみを求めていたが、新たな調査の結果、判断が大きく変わることになった。”
3. バルサルタン　臨床研究データ改ざん　名大「論文撤回が妥当」　手順不適切　追加調査結果（毎日新聞 2017年11月23日 中部朝刊）:”製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤「バルサルタン」を巡る臨床研究データ改ざん事件で、名古屋大の学内委員会は２２日、同大医学部教授らのチームが行った臨床試験の論文３本を「適切な手順を踏んでおらず、撤回が妥当」と判定した。近く論文掲載誌の編集部に通知する。 “
4. 製薬会社からの資金提供　新法を不正抑止の契機に (毎日新聞 2017年4月16日 THE社説一覧):”薬の効果を調べる臨床研究で、データ監視や情報公開などの実施手続きを定めた臨床研究法が成立した。　製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤「バルサルタン」（商品名ディオバン）の研究データ改ざん事件などで浮き彫りになった製薬会社と医師らとの癒着をただし、臨床研究を適正化する狙いがある。”
5. 意外な無罪判決で検察に衝撃　ディオバン事件の経過と今後 (前田恒彦 元特捜部主任検事 YAHOO!JAPAN NEWS 2017/3/21)
6. データ改ざん論文　ノバルティスと元社員無罪　広告に当たらず (東京新聞 2017年3月17日 朝刊):”＜医薬品問題に取り組む民間団体「薬害オンブズパースン会議」事務局長の水口真寿美弁護士の話＞　大規模な研究不正があっても、刑事責任を問うには、薬事法（現医薬品医療機器法）の広告規制に引っかけるしかないのが現状で、その枠組みの限界を露呈したと言える。研究不正を罰する法制度が必要だ。”
7. ディオバン臨床研究不正　ノバルティスと白橋被告に無罪判決 (ミクス Online 2017/03/17 03:52):”辻川靖夫裁判官は、心血管イベントの水増しなどについて「意図的な改ざんであった」などと不正を認定した。ただ、論文掲載の過程自体は通常の過程と同様であり、「それ自体が購入意欲を喚起・昂進させる手段としての性質を有するとは言い難い」として、旧薬事法（現・医薬品医療機器等法）第66条１項の誇大広告に当たらないと判断した。”
8. バルサルタンデータ改ざん事件　結審、来年３月に判決（毎日新聞 2016年12月15日 20時59分　最終更新 12月15日 20時59分）:”製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤「バルサルタン」を巡る臨床研究データ改ざん事件で、医薬品医療機器法（旧薬事法）違反（虚偽記述・広告）に問われた元社員、白橋伸雄被告（６５）と同社に対する東京地裁（辻川靖夫裁判長）の公判は１５日、結審した。”
9. 「JHSから手を引いたわけ」元慈恵医大医師の供述調書 ノバ社・府立医大論文改ざん事件、第4－6回公判 (高橋直純 m3.com 2016年1月23日　閲覧は要登録）
10. 降圧剤データ改ざん　ノバルティス社も否認　初公判（毎日新聞 2015年12月16日 19時31分　最終更新 12月16日 23時23分）:”製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤バルサルタン（商品名ディオバン）を巡る臨床試験データ改ざん事件で、薬事法（現医薬品医療機器法）違反（虚偽広告）に問われた元社員、白橋伸雄被告（６４）は１６日、東京地裁（辻川靖夫裁判長）であった初公判で「改ざんしていない。統計に関わったが、医師の研究を手伝っただけ」と起訴内容を否認し、無罪を主張した。法人としてのノ社も「白橋被告による不正は確認できない」と否認した。”
11. 「小室氏処分の権限なし」、東大と千葉大 東大が「研究不正なし」の報告書、言い分食い違いも (池田宏之 m3.com 2015年4月2日):”東大の調査報告書の中では、千葉大に在籍時の研究について、「（千葉大在籍時の）不正行為を直接の理由として、当該教員を処分する権限もない」としている。さらに千葉大に対して、「既に退職した研究者に対し、懲戒処分を行うことができないとしても、一定の範囲で措置を取ることができる」と指摘している。一方の千葉大は、処分を現在の在籍者に限定した上で、東大に処分を検討するように伝えてきた経緯がある。”
12. 千葉大、不可解証言放置で幕引き、VART論文調査 小室氏の責任指摘も、関与は見えないまま (池田宏之 m3.com 2014年7月16日):”降圧剤「ディオバン」（販売元：ノバルティスファーマ社）を巡る論文不正疑惑で、千葉大学は7月15日、同大のディオバンの臨床試験「the Valsartan Amlodipine Randomized Trial（VART study）」に関する「研究活動の不正行為対策委員会」（委員長：松元亮治千葉大理事）による内部調査の最終報告書を公表した（報告書は、同大ホームページに掲載）。”
13. 降圧剤　データ改ざん前、脳卒中抑制効果なし (中日新聞　中日メディカルサイト 2014年6月14日):”製薬会社ノバルティスファーマの降圧剤ディオバンをめぐる京都府立医大の臨床研究データ改ざん事件で、東京地検特捜部が改ざん前のデータを解析したところ、論文でうたわれていた脳卒中の抑制効果を確認できなかったことが、関係者への取材で分かった。”
14. 降圧剤不正事件　産学の根深い癒着を断て (琉球新報 2014年6月13日 08:16):”大手製薬会社ノバルティスファーマが販売する降圧剤「ディオバン」をめぐり、東京地検特捜部は、京都府立大の臨床試験で得たデータを有利になるように操作して医学論文に掲載させたとして、薬事法違反（虚偽広告）の疑いで元社員を逮捕した。‥‥　寄付を受けた研究者がその薬を投与して効果を検証し、データは売れ行きを伸ばすように改ざんされていた。詐欺のような話である。　欧米では、製薬会社が不正なデータを用いて利益を上げれば、数百億円から数千億円単位の賠償金を科す制度があるが、国民の負担が支える医療保険から製薬会社の利益を得ている日本にはない。”
15. ディオバン問題　JIKEI HEART Study LANCET誌掲載のメイン図表に重大な誤り (ミクス Online 2013/10/21 03:53):”降圧薬・ディオバン（一般名：バルサルタン）をめぐり、東京慈恵会医科大学などで実施された大規模臨床試験「JIKEI HEART Study」で、医学誌「The LANCET」に掲載されたメイン図表のカプランマイヤー（Kaplan-Meier）曲線（図１）に重大な誤りがあることが明らかになった。”
16. ディオバン問題検討委が初会合　新たに２試験で論文とカルテデータに食い違いも (ミクス Online 2013/08/12 03:53):”降圧薬・ディオバン（一般名：バルサルタン、ノバルティス　ファーマ）をめぐる臨床研究でデータの改ざんがあったことを受け、厚労省は「高血圧症治療薬の臨床研究事案に関する検討委員会」（委員長：森嶌昭夫名古屋大学名誉教授）を設置し、８月９日に省内で初会合を開いた。検討委で、新たに大学の内部調査の中間結果が報告された、「VART Study（研究の中心となった施設：千葉大学）」、「SMART Study（滋賀医科大学）」の２試験でも、新たにカルテデータと論文データの食い違いが発見されたことが分かった。”
17. 「ディオバン」の本当の効能とは？疑惑があっても使い続けられるのか？ (HUFFINGTONPOST.JP 2013年07月31日 19時30分 JST | 更新 2013年08月01日 00時23分 JST):”製薬大手ノバルティスの高血圧治療薬ディオバンをめぐる一連の論文不正事件で、京都府立医大に続き、東京慈恵会医大でもデータ操作などの不正が確認された。”
18. クローズアップ２０１３:降圧剤　京都府立医大の論文撤回騒動　製薬社員も名連ね (毎日新聞　2013年03月28日　東京朝刊) 京都府立医大のチームによる降圧剤「バルサルタン」の臨床試験論文３本が、掲載した学会誌から「重大な問題がある」との理由で撤回された。血圧を下げる本来の効能は否定されていないが、脳卒中などのリスクを下げる働きもあるとした論文の信頼性は揺らいでいる。論文をＰＲに利用してきた製薬会社「ノバルティスファーマ」（東京）の社員が、試験に関係する別の論文で統計解析責任者として名を連ねていたことや、ノ社が論文責任者側に１億円余の奨学寄付金を提供していたことが取材で判明した。関係者の説明責任が問われている。【河内敏康、八田浩輔】(blog.goo.ne.jp/matsubaralaboratory)

 

書籍

1. 赤い罠 ディオバン臨床研究不正事件　桑島 巖　日本医事新報社　2016/9/16
2. 偽りの薬　バルサルタン臨床試験疑惑を追う 毎日新聞科学環境部　河内 敏康,‎ 八田 浩輔　毎日新聞出版　2014/12/5　「論文不正」―記者の元に届いた1通のメールから全てが始まった。ノバルティスファーマ日本法人社長への直接取材、臨床試験に関与した元社員宅への訪問、たび重なる謝罪会見、厚労省の検討委員会、内部告発者の出現…二人の新聞記者が、地を這うように現場を駆ける!降圧剤「バルサルタン」をめぐる、巨大製薬企業・ノバルティスファーマと大学病院の癒着に迫った900日―!日本医学ジャーナリスト協会賞大賞受賞、調査報道の真骨頂!

 

関連する話題

1. 武田薬品に飛び火する誇大広告疑惑 米医学誌で指摘した京大医師に直撃 (週刊ダイヤモンド  DIAMOND ONLINE 2014.3.2):”国内製薬最大手である武田薬品工業が、高血圧治療に使う自社の降圧剤の効き目を誇大宣伝していた疑惑が浮上している。ノバルティス ファーマの降圧剤「ディオバン」に関する論文の問題を、英医学誌「ランセット」で統計的な矛盾点として示した京都大学病院循環器内科の医師、由井芳樹氏が、今度は武田の降圧剤「ブロプレス」に関する論文に対して、疑問点を指摘したのだ。”

 

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• 製薬会社ノバルティス社の降圧剤ディオバン（バルサルタン）臨床研究データは捏造

ディオバン（一般名バルサルタン）臨床試験のデータ不正問題で、研究者が「統計解析の知識が無かったので専門家に丸投げしていた」という主旨の釈明をしていました。しかしどうやらそれもウソだったようです。

主任研究者である東京慈恵会医科大学循環器内科の望月正武教授（現・客員教授）に対し、共同主任研究者のスウェーデン・イェーテボリ大学准教授の Bjorn Dahlof氏が、「統計学者とも綿密に打ち合わせて、ぜひ、有意差が出る地点まで試験を継続させてください」と指示していたことが分かった。両氏はま た、中間解析の時点から、薬剤の有効性をはかる主要評価項目（プライマリーエンドポイント）の結果を熟知していたことも明らかになった。（https://www.mixonline.jp/Article/tabid/55/artid/45008/Default.aspx）

むしろ有意差を出すために積極的に介入していたというのが真相のようです。

 

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• 製薬会社ノバルティス社の降圧剤ディオバン（バルサルタン）臨床研究データは捏造

 

 

ノバルティスの降圧剤「ディオバン（一般名＝バルサルタン）」 の臨床研究を行ったのは、

1. 京都府立医科大学(KYOTO Heart Study)
2. 東京慈恵会医科大学(JIKEI Heart Study)
3. 滋賀医科大学(SMART; ShigaMicroalbuminuria Reduction Trial)
4. 千葉大学 (VART; Valsartan Amlodipine Randomized Trial)
5. 名古屋大学(NAGOYA Heart Study)

の５つ。いづれも研究を主導した研究室に多額の寄付金が供与され、ノバルティス社にとって都合の良い実験結果が得られていました。京都府立医科大学(KYOTO Heart Study)と東京慈恵会医科大学(JIKEI Heart Study)に関しては学内の調査結果が発表されており、データ操作に問題があったと結論付けています。滋賀医科大学でも論文に記載されたデータと元の資カルテの数値が一致しない部分が多数あり、データ改竄（かいざん）、データ捏造（ねつぞう）が疑われています。

千葉大学と名古屋大学はまだ論文不正調査の結果を発表しておらず、公表が待たれます。

参考

1. ディオバン、滋賀医大もデータ不一致　学内調査、月内に公表（産経ニュース2013.10.14 09:23）
2. ノバルティス　ディオバン（バルサルタン）臨床研究データ捏造疑惑　（http://diovan-novartis.blogspot.jp/）
3. 降圧剤「ディオバン」捏造臨床論文　滋賀医科大やっと認める　往生際悪い名大 (http://n-seikei.jp/)

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ノバ社は改めて会社組織としての臨床研究への関与を否定(medical.nikkeibp 2013. 9. 3 )と報道されていますが、実際のところノバルティスファーマ社は組織ぐるみで関与していたのでしょうか？

ノバルティスファーマ社は第三者に委託して今回の問題を調査し、その結果を「バルサルタンを用いた5つの医師主導臨床研究におけるノバルティスファーマ株式会社の関与に関する報告書」として自社ウェブサイト上で公開しています。その中のまとめの一部を転載すると（強調のため一部太文字下線にしました）、

1. ノバルティスファーマの社員は一般的に、当該元社員による研究への関与は、当該元社員がノバルティスファーマの社員としてではなく大阪市立大学の非常勤講師として研究に参加していたため、許されると思い込んでいました。
2. 当該元社員らのノバルティスファーマのアドレスを送信元として受信されたEメールおよび様々な文書や関係者の証言から窺える状況によると、５つの医師主導臨床研究の研究者は、当該元社員らがノバルティスファーマの社員であることを認識していた、ないしは認識して然るべきであったといえます。
3. 当該元社員らの上司とノバルティスファーマの経営陣の一部の者は、当該元社員の研究への関与の程度について認識していた、ないしは認識して然るべきであったといえます。一方、経営陣のうちの上層部の者は当該元社員の日々の業務については把握していなかったと考えられます。
4. これら５つの研究は、ノバルティスファーマの奨学寄附金による支援を受けていました。これらの奨学寄附金は、名目上は使途を特定していませんが、ノバルティスファーマは奨学寄附金が当該研究の支援に用いられることを意図及び期待し、また奨学寄附金を受け取る側も、奨学寄附金が研究の支援を意図していることを認識していました。

とのことです。ご覧の通り、この報告書はかなり踏み込んだ表現をしています。会社が多額のお金を大学の研究者に渡し、自分たちにとって有益な研究結果を期待していたと結論付けているのです。これは、会社が組織として関与していたことを強く示唆しています。

 

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京都府立医科大学が2013年7月11日に出した調査結果によると、松原弘明教授（2月に退職）が実施した日本人の高血圧患者約三千人のデータに基づく臨床研究で、「ディオバンがほかの降圧剤より脳卒中や狭心症を減らせる」と結論づけたことに関して、「この結論には誤りがあった可能性が高い」ということです。

「誤り」という言葉は曖昧です。要するに、捏造、でっち上げということです。ディオバンは年間の売り上げが約一千億円以上にもなるノバルティス社の看板商品。京都府立医科大学の学長は記者会見で、刑事告発なども視野に協議していると話したそうです。

この臨床研究にはノバルティス社の社員が参加していたこと、松原教授の研究室にはノバルティス社から一億円を超えるお金が寄付されていたことなどから、これは誰か一人の犯罪というよりも、組織ぐるみのより大きな枠組みの中で起きた事件といえそうです。

 

参考

1. 降圧剤問題　臨床データ操作判明　京都府立医大「論文、誤り濃厚」（東京新聞2013年7月12日 朝刊）
2. 京都府立医科大学によるバルサルタン医師主導臨床研究に係る調査報告発表に対するノバルティス ファーマの見解（ノバルティス ファーマ　ウェブサイト）
3. ノバルティス　ディオバン（バルサルタン）臨床研究データ捏造疑惑 追求ブログ:　　ノバルティスファーマ社員の白橋伸雄氏が身分を隠して多数の降圧剤バルサルタンの臨床研究（臨床試験）の統計解析に関与していことが判明。果たして、データ捏造への関与はあるのか？会社ぐるみの詐欺的販売促進活動か？（http://diovan-novartis.blogspot.jp/）

 

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