がん免疫療法 免疫チェックポイント阻害薬(ICI) Ipilimumabの効果 ~抗CTLA-4抗体~

2018年に本庶佑博士とともにノーベル医学生理学賞を受賞したジェームス・アリソン博士が、最初の臨床試験のことを語るインタビュー動画。

2015 Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award 2015/09/07 Albert and Mary Lasker Foundation

Talks@12: Immunotherapy: An Answer to Cancer? 2017/11/07 Harvard Medical School

 

抗CTLA-4抗体(免疫チェックポイント阻害薬)の最初の臨床試験で効果があった患者さんのストーリー

Sharon Belvinさんのストーリー

上の動画でも登場したSharon Belvinさんのストーリー。

She’s the Answer to Cancer…and So Are You 2016/05/06 Cancer Research Institute

  1. Milestones in Medicine: How Immunotherapy Began in Cancer Care A look back at how immunotherapy began in oncology. (ARLENE WEINTRAUB SEPTEMBER 25, 2019 curetoday.com) Sharon Belvin was 23 and running out of options to treat her stage 4 melanoma in 2005 when her oncologist at Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City offered to enter her in a clinical trial of a drug designed to empower her immune system to fight the cancer. By that point, she had progressed after several rounds of chemotherapy, plus radiosurgery to remove tumors that had spread to her brain. The drug blocked CTLA-4, a protein “checkpoint” that prevents the immune system from recognizing and attacking cancer. After just four treatments, 60% of Belvin’s tumors were gone. Within months, they had all disappeared, and she has been cancer-free ever since. In 2011, that drug, Yervoy (ipilimumab), became the first checkpoint inhibitor to be approved by the Food and Drug Administration (FDA).
  2. For this Nobel winner, fighting cancer began with his family (Oct 1, 2018 6:25 PM EST PBS) アリソン博士が2018年ノーベル医学生理学賞を受賞した直後のPBS NEWSのインタビュー動画(7:26)トランスクリプト付き
  3. Melanoma survivor’s unlikely recovery leads to lifestyle changes (Oct 1, 2017 sungazette.com) The treatment involved 90-minute infusions and injections in Belvin’s leg.  … But the radiologist had never seen anything like it. He had to verify he’d grabbed the right labs. My tumors had shrunk by 60 percent in that first round.
  4. A Scientist’s Dream Fulfilled: Harnessing The Immune System To Fight Cancer (June 9, 2016 3:41 PM ET Heard on All Things Considered  NPR) Sharon Belvin’s nightmare with cancer began in 2004, when she was just 22.
  5. Six Miracle Cancer Survivors (Robert Langreth Mar 2, 2009, 04:50pm forbes.com) An experimental drug helped Sharon Belvin, who was diagnosed with melanoma in her lung when she was 22 and spent two years in standard treatment. The drug is called ipilimumab, and it aims to trigger the immune system against cancer. Within four months, her lung tumors started to shrivel. By late 2006, they were gone. Today Belvin, now 27, is off all treatment.

Tom Telfordさんのストーリー

  1. How the Promise of Immunotherapy Is Transforming Oncology (Tom Telfordさんのストーリー WSJ ) He had surgery at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, followed by months of chemotherapy. But the disease spread to his liver and kidneys. The diagnosis: Stage 4 melanoma, a skin cancer typically fatal within a year. “Death is not an option,” he told his doctor. Nine years later, against all odds, Mr. Telford is still alive. What saved him was an experimental immunotherapy drug—a medication that unleashes the body’s own immune system to attack cancer.

 

ipilimumabをFDAが承認

On 25 March, the FDA cleared ipilimumab, produced by Bristol-Myers Squibb, based in New York, to treat advanced melanoma, a particularly lethal form of skin cancer. Although the drug typically lengthens a patient’s life by only 4 months or so, in clinical trials a fraction of patients lived much longer.

Although ipilimumab can add years of life, only 20–30% of patients show any benefit at all (F. S. Hodi et al. N. Engl. J. Med. 363, 711–723; 2010).

(引用元:Melanoma drug wins US approval. Nature volume 471, page  561 (2011) 28 March 2011)

 

臨床試験

  1. MDX-010 Antibody, MDX-1379 Melanoma Vaccine, or MDX-010/MDX-1379 Combination Treatment for Patients With Unresectable or Metastatic Melanoma (Phase 3)(NCT00094653) Study Type : Interventional (Clinical Trial) Actual Enrollment : 1783 participants Allocation: Randomized Intervention Model: Parallel Assignment Masking: Triple (Participant, Care Provider, Investigator) Primary Purpose: Treatment Official Title: A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study Comparing MDX-010 Monotherapy, MDX-010 in Combination With a Melanoma Peptide Vaccine, and Melanoma Vaccine Monotherapy in HLA-A2*0201-Positive Patients With Previously Treated Unresectable Stage III or IV Melanoma Study Start Date : September 2004 Actual Primary Completion Date : August 2009 Actual Study Completion Date : October 2009 
  2. IPILIMUMABの臨床試験(NIH ClinicalTrials.govデータベースの検索結果) 

 

臨床試験の結果を報告した論文

  1. The heterogeneity of the kinetics of response to ipilimumab in metastatic melanoma: patient cases. Cancer Immun. 2008; 8: 1. Published online 2008 Jan 17. PMCID: PMC2935787 Results from preclinical and early clinical trials support currents phase II/III testing of ipilimumab as first- and second-line therapy for metastatic melanoma. 
  2. CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2009 Feb 12;113(7):1581-8. doi: 10.1182/blood-2008-07-168468. Epub 2008 Oct 30. Twenty-nine patients with malignancies that were recurrent or progressive after allo-HCT, received ipilimumab as a single infusion at dose cohorts between 0.1 and 3.0 mg/kg.  … Three patients with lymphoid malignancy developed objective disease responses following ipilimumab: complete remission (CR) in 2 patients with Hodgkin disease and partial remission (PR) in a patient with refractory mantle cell lymphoma. At the 3.0 mg/kg dose, active serum concentrations of ipilimumab were maintained for more than 30 days after a single infusion. Ipilimumab, as administered in this clinical trial, does not induce or exacerbate clinical GVHD, but may cause organ-specific IAE and regression of malignancy.
  3. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. August 19, 2010 N Engl J Med 2010; 363:711-723 DOI: 10.1056/NEJMoa1003466 METHODS A total of 676 HLA-A*0201–positive patients with unresectable stage III or IV melanoma, whose disease had progressed while they were receiving therapy for metastatic disease, were randomly assigned, in a 3:1:1 ratio, to receive ipilimumab plus gp100 (403 patients), ipilimumab alone (137), or gp100 alone (136). RESULTS The median overall survival was 10.0 months among patients receiving ipilimumab plus gp100, as compared with 6.4 months among patients receiving gp100 alone (hazard ratio for death, 0.68; P<0.001). CONCLUSIONS Ipilimumab, with or without a gp100 peptide vaccine, as compared with gp100 alone, improved overall survival in patients with previously treated metastatic melanoma.
  4. A phase II multicenter study of ipilimumab with or without dacarbazine in chemotherapy-naïve patients with advanced melanoma. Investigational New Drugs June 2011, Volume 29, Issue 3, pp 489–498 (Free abstract)
  5. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1889-94. doi: 10.1200/JCO.2014.56.2736. Epub 2015 Feb 9.
  6. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. October 5, 2017 N Engl J Med 2017; 377:1345-1356 DOI: 10.1056/NEJMoa1709684 2つのICIを併用した効果をみたもの

 

抗CTLA-4抗体の効果を調べた初期の論文

  1. Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6. (PDF) We reasoned that CTLA-4 blockade would remove inhibitory signals in the costimulatory pathway, resulting in enhanced rejection of the tumor cells. We injected groups of BALB/c mice … 
  2.  

シェーグレン症候群 (Sjögren症候群)とは

シェーグレン症候群とは

シェーグレン症候群は1933年にスウェーデンの眼科医ヘンリック・シェーグレンの発表した論文にちなんでその名前がつけられた疾患です。日本では1977年の厚生労働省研究班の研究によって医師の間に広く認識されるようになりました。 本疾患は主として中年女性に好発する涙腺唾液腺を標的とする臓器特異的自己免疫疾患ですが、全身性の臓器病変を伴う全身性の自己免疫疾患でもあります。シェーグレン症候群は膠原病(関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、混合性結合組織病) に合併する二次性シェーグレン症候群と、これらの合併のない原発性シェーグレン症候群に分類されます。(指定難病53 難病情報センター)

 

シェーグレン症候群の症状

一部の患者では、口または眼の乾燥だけがみられます。… 多数の臓器が侵される場合もあります。シェーグレン症候群では、鼻、咽頭、消化管、喉頭、気管、気管支、外陰部、腟の表面を覆っている粘膜が乾燥することがあります。(MSDマニュアル家庭版

  1. シェーグレン症候群 (SS)(MSDマニュアル プロフェッショナル版)

Sjögren’s syndrome 2014/02/25 Dr. Andras Fazakas

 

シェーグレン症候群の病態・診断・治療、診療ガイドライン

  1. シェーグレン症候群診療ガイドライン2017年版(130ページPDF) 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班
  2. シェーグレン症候群:病態・診断・治療 (第 114 回日本内科学会講演会 超世代の内科学―GeneralityとSpecialtyの先へ― 本講演は,平成29年4月16日(日)東京都・東京国際フォーラムにて行われた.)
  3. 成人のシェーグレン症候群の特徴と治療(総 説 臨床リウマチ,29: 219~227,2017)

シェーグレン症候群の診断基準

シェーグレン症候群(SjS)改訂診断基準(厚生労働省研究班、1999 年)
1.生検病理組織検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A)口唇腺組織でリンパ球浸潤が 1/4m ㎡当たり 1focus 以上
B)涙腺組織でリンパ球浸潤が 1/4m ㎡当たり 1focus 以上
2.口腔検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A)唾液腺造影で stage I(直径 1mm 以下の小点状陰影)以上の異常所見
B)唾液分泌量低下(ガムテスト 10 分間で 10mL 以下,またはサクソンテスト 2 分間 2g 以下)があり、かつ唾液腺シンチグラフィーにて機能低下の所見
3.眼科検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A)Schirmer 試験で 5mm/5min 以下で、かつローズベンガルテスト(van Bijsterveld スコア)で陽性
B)Schirmer 試験で 5mm/5min 以下で、かつ蛍光色素(フルオレセイン)試験で陽性
4.血清検査で次のいずれかの陽性所見を認めること
A)抗 SS-A 抗体陽性
B)抗 SS-B 抗体陽性

診断    以上1、2、3、4のいずれか2項目が陽性であればシェーグレン症候群と診断する。(転載元

 

抗SS-A抗体と抗SS-B抗体

これらの自己抗体の名前の由来に関しては、下のレビューでわかりやすく解説されています。

Anti-Ro/SSA and anti-La/SSB antibodies were originally described in 1961 as two precipitating antibodies reacting with antigens contained in extracts from salivary and lacrimal glands of patients with SS, termed SjD, and SjT, respectively [9]. SjD antigen was reported to be insensitive to trypsin or heat, while SjT antigen could be destroyed by the same treatment. In 1969, Clark et al. described the presence of antibodies in the sera of patients with SLE that reacted with ribonucleoprotein (RNP) antigens present in extracts of rabbit and human spleen [10]. The authors named the antibody “anti-Ro antibody” after the original patient in whom the antibodies were identified. The same group also found antibodies to another soluble cytoplasmic RNA protein antigen, “La” [11]. At about the same time, Alspaugh and Tan noted the existence of autoantibodies in the sera of many SS patients, which react with antigens termed “SSA” and “SSB,” [12]. SSB antigen was described also as “Ha”, an antigen targeted by sera from patients with SLE and SS [13]. Later, Ro and La were demonstrated to be antigenically identical to SSA and SSB [14]. (Clinical and Developmental Immunology Volume 2012, Article ID 606195, 12 pages http://dx.doi.org/10.1155/2012/606195 Review Article Clinical and Pathological Roles of Ro/SSA Autoantibody System Ryusuke Yoshimi, Atsuhisa Ueda, Keiko Ozato, and Yoshiaki Ishigatsubo 著作権:CC BY 3.0)

抗SS-A/Ro抗体と抗SS-B/La抗体は共に非ヒストン核蛋白抗体のひとつであり,シェーグレン症候群と密接に関連している。しかし,抗SS-A抗体は多くの膠原病で陽性を示す。(抗SS-A/Ro抗体 SRL総合案内

異常値を示す主な疾患・状態・異常高値:シェーグレン症候群の50~70% 全身性エリテマトーデス(SLE)の40~60% 重複症候群の40~60% 強皮症の10~30% 多発性筋炎/皮膚筋炎の10~20% 関節リウマチの20~30%(抗SS-A/Ro抗体 FALCO臨床検査案内サイト

SS-A抗体はシェーグレン症候群70~90%と最も高頻度に検出されますが、疾患特異性は高くなく、全身性エリテマトーデス(SLE)強皮症混合性結合組織病(MCTD)関節リウマチなど他の膠原病でも広く陽性となります。RNAと蛋白の複合体に対する自己抗体で、対応抗原は細胞質に多く存在するため抗核抗体陰性でも抗SS-A抗体が検出されることがあります。 一方、抗SS-B抗体はシェーグレン症候群30~40%に検出され、特異性が高く、抗SS-B抗体陽性の場合、抗SS-A抗体も同時に陽性となります。RNAポリメラーゼIIIの転写産物と複合体を形成する蛋白に対する自己抗体で、対応抗原は核内に存在するため抗核抗体ではSpeckled型陽性を示します。(CRC)

  1. 抗 SS-A 抗体陽性女性の妊娠に関する診療の手引き (2013 年 3 月 平成 22 年度~平成 24 年度 厚生労働科学研究費補助金 成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業)抗 SS-A 抗体は全身性エリテマトーデス(SLE)やシェーグレン症候群(SS)で高率に認められる自己抗体であるが、無症候性の女性が保有している場合もある。抗 SS-A 抗体陽性女性から出生する児における NLE の発症率は約 10%、そのうち CHBは約1%(すなわち、全国での年間発症数は約100 例)と推定されている[2]。
  2. シェーグレン症候群患者が妊娠する場合に注意することはありますでしょうか?(FAQ 指定難病53 難病情報センター) 抗SS-A抗体という抗体をお持ちですと、新生児に房室ブロックという不整脈が出ることがまれにあります。また、新生児ループスといって、生まれた赤ちゃんにお母さんの自己抗体が移行し、真っ赤になって(赤ちゃんはもともと赤いから赤ちゃんなのですがさらに真っ赤に)生まれる事がまれにあります。
  3. Franceschini F, Cavazzana. Anti-Ro/SSA and La/SSB antibodies.  Autoimmunity. 2005 Feb;38(1):55-63. (PubMed) The Ro/La system is considered as an heterogeneous antigenic complex, constituted by three different proteins (52 kDa Ro, 60 kDa Ro and La) and four small RNAs particles.
  4. Ben-Chetrit E. Target antigens of the SSA/Ro and SSB/La system. Am J Reprod Immunol. 1992 Oct-Dec;28(3-4):256-8. (PubMed) The SSA/Ro and SSB/La antigens are polypeptides which serve as autoantigens in systemic lupus erythematosus and Sjogren’s syndrome. The SSA/Ro contains two major isoforms of 60 kD and 52 kD. The former is the main native antigen while the latter is a major autoantigen in its denatured form. The SSB/La is a single phosphorylated protein of 48 kD. 
  5. Elaine L. AlexanderThomas T. Provost. Ro (SSA) and La (SSB) antibodies. Springer Seminars in Immunopathology September 1981, Volume 4, Issue 3, pp 253–273

残念ながら根本的にシェーグレン症候群を治癒させることはできません。乾燥症状に対しては症状を軽くすること、他の臓器障害に対してはそれらを抑えることを目的とした治療を行います。(シェーグレン症候群 (Sjögren’s syndrome: SS) しぇーぐれんしょうこうぐん KOMPAS 慶応義塾大学 医療・健康情報サイト)

  1. シェーグレン症候群 Sjögren’s syndrome,SjS (順天堂大学医学部 膠原病・リウマチ内科)
  2. シェーグレン症候群の臨床~シェーグレン症候群は最も身近な膠原病~ 2004年

 

シェーグレン症候群を罹患した著名人

  1. 和田アキ子が告白した難病「シェーングレン症候群」の怖さ (2011.03.03 16:00 女性セブン / livedoor NEWS) 和田アキ子(60)が2月26日、自身のラジオ番組で、シェーグレン症候群にかかっている可能性があることを告白した。翌27日放送の『アッコにおまかせ!』(TBS系)では、「大丈夫。寝込むほどの病気じゃないから」と語っていたが、実はこの病気、東京都などの自治体が指定する難病のひとつだ。
  2. 菊池桃子 離婚前から難病「シェーグレン症候群」を患っていた (2012.3.2 10:58週刊朝日 AERAdot.) 1月28日、プロゴルファーの西川哲(43)と17年続いた結婚生活にピリオドを打ったことを発表した菊池桃子(43)。中学3年と小学4年の子どもを抱え、今後は女優業に本格復帰すると思われていた……。 そんな矢先に衝撃的なニュースが飛び込んできた。 離婚をする以前から菊池が難病に苦しんでいたというのだ。 本誌の取材によると、菊池が患った病は「シェーグレン症候群」。

細胞傷害性T細胞(キラーT細胞)とは

細胞傷害性T細胞とは

細胞傷害性T細胞(cytotoxic T lymphocyte; CTL)は、リンパ球T細胞の一種で、宿主にとって異物である細胞すなわち、移植細胞、ウイルス感染細胞、癌細胞などを認識して破壊する。(参照:ウィキペディア

 

細胞傷害性T細胞の呼称

細胞傷害性T細胞は、キラーT細胞、CD8陽性T細胞、CD8+T細胞などとも呼ばれる。(参照:ウィキペディア

 

細胞傷害性T細胞の分化

未分化のT細胞は、CD4分子と、CD8分子の両方を発現している(ダブルポジティブ)。T細胞が成熟するにつれ、分化をしていき、CD4とCD8のどちらか一方しか発現しなくなる(シングルポジティブ)。CD8分子を発現しているT細胞がキラーT細胞へと分化する。他方、CD4分子を発現しているT細胞はヘルパーT細胞へ分化する。(参照:ウィキペディア

 

細胞傷害性T細胞の活性化

抗原刺激を受ける前のキラーT細胞は、細胞傷害活性を持たないナイーブCD8陽性T細胞であるが、抗原刺激を受けを受けて活性化し、細胞傷害活性を持つようになる。(参照:ウィキペディア

 

細胞傷害性T細胞の活性化のしくみ

抗原提示細胞(APC)が、ナイーブCD8陽性T細胞に対して、異物の「抗原ペプチド」(ウイルスや細菌などの抗原を分解したペプチドのこと)クラスI主要組織適合抗原(MHC-class I)と共に提示する。ナイーブCD8陽性T細胞は、T細胞受容体(TCR; T cell receptor)を介してそれを認識する。これと同時に「共刺激分子」からのシグナルが入っていると(後述)、ナイーブCD8陽性T細胞はこの異物の抗原ペプチドを提示する細胞に特異的な細胞傷害活性を持つようになる。(参照:ウィキペディア

 

共刺激

  1. T細胞活性化におけるCD137受容体の役割 (Immuno-Oncoloy)
  2. T細胞の活性化 (Immuno-Oncology) 

 

殺すべき細胞をキラーT細胞が認識する仕組み

ほとんどの細胞は、細胞表面にMHC(主要組織適合性複合体)クラスIという分子を持っていて、普段はMHCクラスIの上に自分自身の抗原をを乗せて細胞表面に提示している。この「目印」のおかげで、キラーT細胞からの攻撃を受けずにすんでいる。しかし、細胞が病原体に感染すると、MHCクラスIの上に(自分自身の抗原ではなく)病原体由来の抗原を乗せて細胞表面に提示する。これが目印となり、病原体に感染した細胞はキラーT細胞に殺傷される。(参照:理研プレスリリース解説 平成28年

病原体や癌細胞の抗原がT細胞に認識される様子をまとめた下の図がわかりやすい。

(出典:京府医大誌 126(6),377~389,2017

 

キラーT細胞が相手の細胞を殺す仕組み

CTLは細胞傷害物質であるパーフォリン、グランザイム、 TNF (tumor necrosis factor)などを放出したり、ターゲット細胞のFasを刺激してアポトーシスに陥らせることで異物を攻撃する。(参照:ウィキペディア

キラー細胞が標的細胞を認識すると細胞間隙にパーフォリングランザイムBなどを含む顆粒成分が放出される.また, キラー細胞表面上に発現したFasLTRAILTNF-αTWEAKといったTNFファミリー分子が標的細胞上に発現している各々の対応するレセプターに結合することによって,標的細胞に細胞死が誘導される.(Inflammation and Regeneration Vol.23 No.3 May 2003 PDF

多発性硬化症(Multiple Sclerosis, MS)とは

多発性硬化症とは

多発性硬化症は脳(中枢神経系)の病気で、神経細胞の軸索を覆うミエリン鞘(髄鞘)が障害されます(脱髄)。脳のあちこちで(”多発性”)固くなっている(”硬化”)部分が見つかったところからこの病名がついたそうです。

炎症をともなう病巣が中枢神経に多発し、悪化と回復を繰り返しながら病巣が硬くなり、回復しにくくなる ことからこの病名がついています。(特集2 知っていますか? 多発性硬化症 早期の治療開始が効果的 2009年5月1日 全日本民医連

  1. 多発性硬化症.jp (ノバルティスファーマ) 一般向け解説
  2. 多発性硬化症 ~multiple sclerosis~ 神経系における免疫異常(国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部)
  3. 多発性硬化症/視神経脊髄炎(指定難病13) (難病指定センター)
  4. Multiple sclerosis (Mayo Clinic) Multiple sclerosis (MS) is a potentially disabling disease of the brain and spinal cord (central nervous system). In MS, the immune system attacks the protective sheath (myelin) that covers nerve fibers and causes communication problems between your brain and the rest of your body. 
  5. Multiple sclerosis (medscape.com) Multiple sclerosis (MS) is an immune-mediated inflammatory disease that attacks myelinated axons in the central nervous system, destroying the myelin and the axon in variable degrees and producing significant physical disability within 20–25 years in more than 30% of patients.
  6. Multiple sclerosis (EyeWiki) Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease of the central nervous system (CNS) that results from the immune-mediated inflammation and demyelination of axons.
  7. Multiple Sclerosis (Moavia Ehsan; Kathryn L. Xixis. Last Update: March 6, 2019.) Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) characterized by chronic inflammation, demyelination, gliosis, and neuronal loss.
  8. Multiple Sclerosis (MS)(MSD MANUAL Professional Version By Michael C. Levin , MD, College of Medicine, University of Saskatchewan) Multiple sclerosis (MS) is characterized by disseminated patches of demyelination in the brain and spinal cord. Common symptoms include visual and oculomotor abnormalities, paresthesias, weakness, spasticity, urinary dysfunction, and mild cognitive symptoms.

 

多発性硬化症の原因

多発性硬化症がなぜ生じるのか、その原因ははっきりしていませんが、自己免疫疾患の病気と考えられています。また、遺伝学的要因、環境要因、感染などが関係すると言われています。

  1. 4 Possible Causes of Multiple Sclerosis (MS)(healthline.com Medically reviewed by Seunggu Han, MD on February 22, 2019 — Written by Laura A. Magnifico and Cathie Ericson) Cause 1: Immune system Cause 2: Genetics Cause 3: Environment Cause 4: Infection
  2. Suspected Causes Of Multiple Sclerosis (Multiple sclerosis PATHOLOGY WRITTEN BY: The Editors of Encyclopaedia Britannica LAST UPDATED: Apr 16, 2019 See Article History) The cause of MS remains unclear, but in many cases there is evidence of a genetic component.
  3. Review of Two Popular Eating Plans within the Multiple Sclerosis Community: Low Saturated Fat and Modified Paleolithic (Nutrients 2019, 11(2), 352; https://doi.org/10.3390/nu11020352) The precise etiology of multiple sclerosis (MS) is unknown but epidemiologic evidence suggests this immune-mediated, neurodegenerative condition is the result of a complex interaction between genes and lifetime environmental exposures.
  4. 多発性硬化症・視神経脊髄炎 (NCNP病院 国立精神・神経医療研究センター)世界中で主要な疾患の遺伝的素因を調査した研究により多発性硬化症に関しては自己免疫疾患に関する遺伝子の関与が複数指摘されていますが、それぞれの遺伝子が関与する割合はわずかでそれらが複数合わさってもせいぜい30%未満であり、むしろ残り70%程度をなす環境要因の方が大きいとされています。
  5. 多発性硬化症における宿主因子に関する遺伝学的研究(九州大学大学院医学研究院神経内科学教室)これまでに一卵性双生児において、一方が多発性硬化症である場合、もう一方が多発性硬化症を発症する割合は25-30%と、二卵性双生児の場合の3-5%と比べて有意に高いとする報告や、両親が共に多発性硬化症である子供の多発性硬化症の発症リスクは約30%で、片親のみが多発性硬化症の子供のリスクが約3%であるのに比べて有意に高いとの報告があります。これら欧米の研究報告から、多発性硬化症は単一遺伝子疾患ではありませんが何らかの遺伝的要因の関与が示唆されており、遺伝的要因の検討は国際的にも注目される重要な研究課題となっています。
  6. 多発性硬化症/視神経脊髄炎(指定難病13)たはつせいこうかしょう/ししんけいせきずいえん(難病情報センター)MSの頻度は人種によって違います。MSは欧米の白人に多く、北ヨーロッパでは人口10万人あたり100人以上の患者がいる地域もあります。高緯度地方ほど患者さんの割合が多いことが知られています。わが国では比較的まれな疾患で、有病率(患者数)は10万人あたり1~5人程度とされていましたが、最近の各地での疫学調査や2004年全国臨床疫学調査などによれば、わが国全体で約12,000人、人口10万人あたり8~9人程度と推定されています。アフリカの原住民にはもっと稀な病気です。このことは遺伝子の違いがその頻度に大きく影響していることを示しています。しかし、日本人やアフリカの原住民でも、アメリカなど高頻度の地域に移住した場合、その発病頻度が高くなることが知られており、環境因子の関与が考えられます。環境因子としてはEBウイルスなどの感染因子、緯度や日照時間、ビタミンD、喫煙などが知られています。

 

多発性硬化症に罹患した著名人

著名な人が多発性硬化症になった例としてイギリスのチェロ奏者ジャクリーヌ・デュプレ(Jacqueline du Pré、1945-1987)が自分は思い浮かびます。

  1. Jacqueline du Pré: previously unpublished intimate interview(YOUTUBE 14:56)
  2. Remembering Jacqueline du Pré | by AllegroFilms(YOUTUBE 56:01)

また最近のニュースで、ピアニストのアリス紗良・オットさんが多発性硬化症にかかっているということを公表したことを知りました。

  1. Münchner Pianistin Alice Sara Ott: “Ich habe MS” (18.02.2019, 23:49 Uhr br.de)
  2. ピアニスト、多発性硬化症と公表 アリス紗良・オットさん (2019/2/16(土) 4:58配信 共同通信/YAHOO!JAPAN) ドイツ人の父、日本人の母を持ち、ドイツを拠点に活動する人気ピアニストのアリス紗良・オットさん(30)が15日、神経の難病、多発性硬化症(MS)と診断されたと公式サイトで発表した。
  3. Alice Sara Ott@AliceSaraOtt

 

多発性硬化症は進行性の病気のため、できるだけ早く病気に気付いて進行を遅らせる治療を開始することが重要だそうです。

 

多発性硬化症(MS)のMRI画像による診断

MSの病巣がMRIでどのように見えるかを解説した動画。

Multiple Sclerosis: Understanding Your MRI

 

MSの診断に関して

  1. MSの診断 京都多発性硬化症(MS)ラボ  2014-10-27 23:35 ”MS の診断基準はMRI が発達しないころに作られたその基準をずっとひきずっているように思います。”

 

多発性硬化症に関する情報サイト

  1. 全国 多発性硬化症 友の会ホームページ
  2. MS CABIN ”多発性硬化症(Multiple Sclerosis; MS)と視神経脊髄炎(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders; NMOSD)の情報を提供しています。独立性を強く守るため製薬企業からは寄附をいただいていません。”
  3. MSゲートウェイ(バイエル)

 

多発性硬化症に関する記事・報道など

  1. バイオジェンが多発性硬化症(MS)患者さんをサポートする アプリ「Cleo(クレオ)」の提供を開始(バイオジェン・ジャパン株式会社 2019年04月01日  Digital PR Platform) また、患者さんの服薬スケジュールや日常の体調変化を記録し、医師との診察の際の効率的な情報伝達を支援するダイアリー機能、医師監修による運動プログラムなど、一連の情報を提供するアプリです。

 

参考

  1. 厚生労働科学研究成果データベース

体の中をパトロールする貪食細胞(好中球、マクロファージ)

生命科学の研究では、研究目的に応じて、研究に便利なモデル生物を用いることが常套手段になっています。例えば、ゼブラフィッシュの稚魚は体が透明なので、生体内で起きている様々な生命現象を「視る」のに最適なモデル生物です。

 

好中球やマクロファージは免疫系の細胞で、貪食作用を持っています。外来性の異物を食べることで無害化できます。

マクロファージを警察官だとすると、機動隊にあたるような好中球という白血球も登場します。とくに、細菌を相手に戦うことが好きです。この好中球は、腹一杯食べると自らも死んでしまいます。ウイルスの死骸や戦って死んだ好中球などは、膿(うみ)となって体外に出ます。(免疫(めんえき)って どんなはたらき? kasugai.ed.jp

普段は、体の中に散らばっていて外敵の侵入に備えてパトロールしている好中球やマクロファージが体の中を動き回っている様子は、ゼブラフィッシュ稚魚を使って観察することにより良く理解できます。

GFP neutrophils in a zebrafish embryo

In vivo imaging of macrophage patrolling in zebrafish

皮膚で起きる免疫反応

皮膚は外敵の侵入を防ぐバリアの役割を担っていますが、そのバリアが破られた場合には、免疫細胞たちが活躍して防御に努めます。そんな、皮膚の中で起きる免疫反応をわかりやすく7分弱でまとめたYOUTUBE動画(ネイチャービデオ、ヤンセンファーマ)があったので紹介。

Immunology in the skin

キーワード

  1. skin 皮膚
  2. epidermis 表皮
  3. dermis 真皮
  4. subcutaneous fatty region 皮下脂肪組織
  5. commensal bacteria 共生細菌、常在細菌
  6. epithelial cells 上皮細胞
  7. keratinocytes ケラチノサイト
  8. basal keratinocytes
  9. corneocytes 角質細胞
  10. barrier functions of the skin 皮膚のバリア機能
  11. fibrblosts 線維芽細胞
  12. elastin エラスチン
  13. collagen コラーゲン
  14. extracellular matrix 細胞外基質
  15. dendrityc cells 樹状細胞
  16. Langerhans cells ランゲルハンス細胞
  17. T cells T細胞
  18. memory T cells メモリーT細胞
  19. CD8+ T cells CD8陽性T細胞
  20. CD4+ T cells CD4陽性T細胞
  21. Natural killer (NK) cells ナチュラルキラー細胞
  22. eosinophils 好酸球
  23. mast cells マスト細胞
  24. allergic reactions アレルギー反応
  25. antimicrobial peptides (AMPs) 抗微生物ペプチド 宿主防御ペプチド
  26. Interleukin (IL)-1 インターロイキン1
  27. chemokines ケモカイン
  28. neutrophils 好中球
  29. effector T cells エフェクターT細胞
  30. psoriasis 乾癬(かんせん)
  31. atopic dermatitis アトピー性皮膚炎
  32. plasmacytoid dendritic cells 形質細胞様樹状細胞
  33. type 1 interferon I型インターフェロン
  34. IL-1α
  35. intereronγ インターフェロンガンマ
  36. IL-17
  37. IL-22
  38. autoimmunity 自己免疫
  39. allergy アレルギー

 

 

本製品に含まれているアレルギー物質 小麦

ヤマザキのクラッカー、ルヴァンプライムスナックを食べながら、「これリッツと全く同じ味じゃん?」と思いながらパッケージを眺めていたら、本製品に含まれているアレルギー物質 小麦と書いてありました。ちなみに原材料名の欄には、小麦粉、加工油脂、砂糖、ぶどう糖果糖液糖、食塩、モルトエキス、発酵種/膨張剤 とあります。

アレルギー物質の表示義務はどのようになっているのでしょうか?アレルギー物質としてすぐに思い浮かぶのは、卵、牛乳、小麦などですが、他に何がアレルギー物質として指定されているのでしょう?

 

アレルギー物質として定められている食品

特定原材料(義務表示)【品目】 食物アレルギー症状を引き起こすことが明らかになった食品のうち、特に発症数、重篤度から勘案して表示する必要性の高いものとして表示が義務化されたもの。(対象品目)えび、かに、小麦、そば、卵、乳、落花生

特定原材料に準ずるもの(推奨表示)【20品目】 食物アレルギー症状を引き起こすことが明らかになった食品のうち、症例数や重篤な症状を呈する者の数が継続して相当数みられるが、特定原材料に比べると少ないものとして可能な限り表示することが推奨されたもの。(対象品目) あわび、いか、いくら、オレンジ、カシューナッツ、キウイフルーツ、牛肉、くるみ、ごま、さけ、さば、大豆、鶏肉、バナナ、豚肉、まつたけ、もも、やまいも、りんご、ゼラチン (引用元:東京都福祉保健局

 

たまたま食べたクラッカーの箱にはアレルギー物質が表記されていましたが、全ての食品に表記があるのでしょうか?

アレルギー物質の表示義務が及ぶ範囲

コンビニエンスストアでは、お弁当はアレルギー表示をされていますが、店内で調理されているおでんやお惣菜などには表示されません。これは、容器包装された加工食品や添加物が表示法の対象であり、それ以外は対象外とされているためです。(引用元記事:食物アレルギーの仕組みって?発症したらどうする? AJINOMOTO)*太字強調は当サイト

 

アレルギー物質の表示に関するニュース

  1. ハウスなど4社、食アレルギー対応メニューを共同提案 (2019/4/12 15:17 日本経済新聞)ハウス食品グループ本社や永谷園など食品4社は12日、食物アレルギーに関するセミナーを開き、卵や小麦を使わない料理メニューなどを報道陣向けに公表した。
  2. 食品事故情報 提供:リコールプラス フーズチャネル 
  3. 卵表示欠落 アレルギーの恐れ 湯種ロール回収(2019年04月11日 フーズチャネル)
  4. Gooz 弁当一部 ラベル誤りかにアレルギーの恐れ(2019年04月09日 フーズチャネル)スリーエフのGooz(グーツ)いちょう並木通り店で販売された「彩り野菜の銀鮭弁当」のラベルに貼り間違いがあったため、アレルギー物質「かに」の表示が欠落。
  5. ウエスト ギフトセットG でアレルギー表示未記載(2019年04月01日 フーズチャンネル)洋菓子舗ウエストのギフトセットG(リーフパイ20枚、バタークッキー4袋、ヴィクトリア8個)で「小麦」「乳」「卵」「リンゴ」「カシューナッツ」の表示が欠落
  6. 相模ハム ソーセージ一部 乳アレルギー表示欠落(2019年03月29日 フーズチャネル)
  7. 小麦アレルギー表示欠落 サザエ飯、佃煮回収(2019年03月26日 フーズチャネル)「サザエ飯」「茎わかめの佃煮」でアレルギー物質「小麦」表示漏れ
  8. グループ未知 大根つぼ漬け アレルギー表示欠落(2019年03月15日 フーズチャネル)「みっちゃんの大根つぼ漬け」に、アレルギー表示「小麦・大豆を含む」の記載が欠落
  9. 食品アレルゲン表示規定が改定、2020年7月施行(台湾)(ビジネス短信 2018年10月10日 JETRO ) 改定規定では、次の11項目が表示対象とされた(添付資料参照)。1.甲殻類およびその製品 2.マンゴーおよびその製品 3.落花生およびその製品 4.牛乳ヤギ乳およびその製品。ただし、牛乳およびヤギ乳から抽出されるラクチトールを除く 5.およびその製品 6.堅果類およびその製品 7.ゴマおよびその製品 8.グルテンを含む穀物およびその製品。ただし、穀物から製造されたグルコースシロップ、マルトデキストリンおよびアルコールを除く 9.大豆およびその製品。ただし大豆から得られた精製度の高いまたは純化された大豆油(脂)、混合形態のトコフェロールおよびその誘導体、植物ステロール、植物ステロールエステルを除く 10.魚類およびその製品。ただし、ビタミンやカロテノイド製剤の担体に使われる魚類ゼラチンやアルコールの清澄剤に使われる魚類ゼラチンを除く 11.亜硫酸塩類などを使用し、その最終製品中に二酸化硫黄として10ミリグラム/キログラム以上残留している製品
  10. アレルギー表示、外食は対象外 患者団体「義務化を」(2018/9/1 11:59神戸新聞NEXT)過去にはホテルや百貨店などで食材の偽装表示が相次いで発覚し、「命に関わる表示は必要」との声もあるが見直しには至っていない。

 

参考

  1. ヤマザキビスケット株式会社 Levain PRIME SNACK ルヴァン プライム スナック 名称:クラッカー 内容量:39枚(13枚3パック)本製品に含まれているアレルギー物質 小麦
  2. 食物アレルギー 明治の食育
  3. 食物アレルギーの仕組みって?発症したらどうする? AJINOMOTO
  4. 1960年代にアレルギーの原因として,IgE抗体が関与しているということが分かりました.なお,発見したのは日本人の石坂公成先生です.(食物アレルギーが増えたわけ にしむら小児科 大阪府柏原市国分本町)
  5. 小麦アレルギーの原因と主な症状 2018年9月10日 米粉の国
  6. 難治性の小麦アレルギーに挑む アレルゲンの同定から食品の開発まで(PDF) 田辺創一,渡辺純,園山慶,渡辺道子 化学と生物Vol.39,No.7,2001
  7. 小麦アレルギーの原因と低アレルゲン化法(kinkiagri.or.jp)

 

 

CD4やCD8のCDは何の略? Cluster of Differentiation

免疫系の細胞はCD4陽性とか、CD8陽性など、CD数字で表されるマーカー分子がやたらと出てきます。そもそもこのCDは何の略なのでしょうか?

CDは何の略語?

リンパ球は、異なる種類の細胞、あるいは異なる分化の段階にある細胞であっても外見では区別がつかないため、それらの細胞表面で発現している種々のタンパク質に対するモノクローナル抗体が作製され、これらのモノクローナル抗体で認識される抗原をマーカーとして利用することにより異なる細胞、異なる分化段階を区別するという研究戦略が採用されました。CDはCluster of Differentiation(または、Cluster of Designation あるいは、Classification Determinant)の略で、同一の抗原を認識するモノクローナル抗体のクラスターという意味です。「クラスタ」という言葉は、抗体の分類に用いられた「クラスタ解析」というデータ解析法に由来しています。同一のクラスタに属するモノクローナル抗体で認識される抗原の方は、CDマーカー、CD抗原、CD分子などと呼ばれ、抗原ごとに異なる番号が与えられました。CD4と言えば、CD4分子を認識するモノクローナル抗体の集合ですが、習慣として、これらの抗体で認識される抗原分子そのものを指す用語としても使われます。

The CD designation was subsequently used to describe the recognized molecule, but it had to be clarifeied by using the terms antigen or molecule. (Page 79, Atlas of Immunology. Julius M. Cruse, Robert E. Lewis)

 

アルファベットの意味

数字に加えてアルファベットの小文字が使われる例もあるようです。

A lowercase letter following the CD number (e.g., CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, or CD1e) indicates several molecules that share a common chain, in this example, β2-microglobulin. Other examples are the integrin chains CD11a, CD11b, and CD11c, all of which share CD18 as a common chain to form different dimers. (CD Nomenclature 2015: Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshops as a Driving Force in Immunology. J Immunol November 15, 2015, 195 (10) 4555-4563; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502033)

 

CD??は何番まである?

CDは400を超えているようです。

The total number of assigned CDs is 401. (CD Nomenclature 2015: Human Leukocyte Differentiation Antigen Workshops as a Driving Force in Immunology. J Immunol November 15, 2015, 195 (10) 4555-4563; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1502033)

 

参考

  • CD Nomenclature (immunopaedia.org.za)
  • CD分類(ウィキペディア)
  • Cluster of differentiation (CD) in Immunology (FL-Immuno/27) YOUTUBE5:10  
  • Cluster of differentiation (Wikipedia) 
  • Primer to the Immune Response 著者: Tak W. Mak、 Mary E. Saunders、 Bradley D. Jett (page 28)
  • The Immune Response: Basic and Clinical Principles 著者: Tak W. Mak、 Mary E. Saunders (page 44)
  • CD152:CTLA-4 。cytolytic T-lymphocyte-associated antigen 4(参照)。

樹状細胞の食作用と抗原提示【動画で実感する生命現象】

抗原提示細胞 (Antigen Presenting Cells; APCs)としてはB細胞、マクロファージ、樹状細胞の3種類がありますが、最も強い抗原提示能力を持つのが樹状細胞です。樹状細胞は名前の通り樹状の形態をしています。

Dendritic cell -樹状細胞-

樹状細胞の貪食作用

下の動画で赤く標識された細胞が、メラノーマ細胞(がん細胞)で無標識の細胞が樹状細胞。
Dendritic cell and melanoma tumour cell interaction</small

 

未熟樹状細胞の移動と成熟

抗原を取り込む能力を持った末梢組織の樹状細胞を未熟樹状細胞、リンパ節に移動し、B7分子を発現してT細胞を活性化する能力を獲得するとともに抗原を取り込む能力を失った樹状細胞を成熟樹状細胞と呼ぶ。また、リンパ節に入ると樹状細胞はケモカイン CCL18を分泌してT細胞を誘引するとともに、接着分子 DC-SIGNによりT細胞と強く結合するようになる。(樹状細胞 ウィキペディア)

下は、上記の未熟樹状細胞が抗原を取り込んでリンパ節に移動して成熟樹状細胞になるまでを説明したアニメーション動画。

9 2 Dendritic Cell Migration
 

もうひとつ、樹状細胞の移動とリンパ節での成熟を説明した動画。
T cell Immunity: dendritic cells and naive t cells

 

樹状細胞とT細胞の相互作用

下の短いムービーでは、リンパ節において多数の樹状細胞(緑色に標識)と多数のT細胞(赤色に標識)とが動き回っている様子が示されています。

Naive T cells in lymph node with dendritic cells

下の動画は実験的な条件下での樹状細胞とリンパ球との相互作用の様子。

Lymphocytes interacting with dendritic cells

下の動画は樹状細胞に接触して活性化したT細胞の細胞内カルシウム濃度が上昇した様子(Ca上昇は緑色に見える)。結局、このT細胞はこの樹状細胞には興味がなかったようで、細胞内カルシウムイオン濃度も低下し、樹状細胞から離れていきました。

T cell activation
 

Imaging of the cross-presenting dendritic cell subsets in the skin-draining lymph node

下の動画は抗原をまぶした磁気ビーズ(抗原提示細胞を模したもの)と相互作用するT細胞。
Unique Time-lapse Video of Dynabeads Activating T-Cells (Thermo Fisher Scientific 2018/01/26)

 

樹状細胞とT細胞の間に形成された免疫シナプス

下の動画では緑色と赤色のどっちが樹状細胞でどっちがT細胞なのか説明がないのでわかりませんが、両者が”免疫シナプス”を形成して合体している映像。

T cell-dendritic cell immunological synapse
 

 

プロフェッショナルな抗原提示細胞である樹状細胞

体内のほとんど全ての有核細胞はMHCクラスI分子を持っているので、自己の細胞内の抗原をMHCクラスI分子を介してCD8陽性T細胞(細胞障害性T細胞)に抗原提示を行いうるが、抗原提示細胞はMHCクラスI以外にMHCクラスII分子を持っており、これを介して外来抗原をCD4陽性T細胞(ヘルパーT細胞)に提示することができる。広義の抗原提示細胞は前者を含むこともあるが、通常は後者、つまりMHCクラスII分子およびT細胞活性化に必要な分子を持ち、CD4陽性T細胞に抗原を提示し活性化することのできる細胞を指す。後者の中でも特に抗原提示に特化した細胞は、「プロフェッショナルな」抗原提示細胞と呼ばれることもある。(抗原提示細胞 ウィキペディア)

Ira Mellman (Genentech) Part 2: Antigen Presentation and Dendritic Cells

 

参考

  1. NHK高校講座 生物基礎 第26回 適応免疫 (1) ~細胞性免疫~
  2. 第5回 活性化されたT細胞の機能的亜群とその運命(JBスクウェア)
  3. Antigen-Presenting Cells (Macrophages, Dendritic Cells and B-Cells) (YOUTUBE 9:09)
  4. 核内受容体を標的とした Th17細胞制御と自己免疫疾患(PDF)
  5. 第14~15回T細胞を介する免疫系(PDF)
  6. In Vivo Approaches Reveal a Key Role for DCs in CD4+ T Cell Activation and Parasite Clearance during the Acute Phase of Experimental Blood-Stage Malaria. Henrique Borges da Silva et al (2015) (YOUTUBE Supplymentary movie)

その他の論文

  1. Dendritic cell and antigen dispersal landscapes regulate T cell immunit. Published August 28, 2017 JEM (Rockefeller University Press)
  2. Controlling T-Cell Activation with Synthetic Dendritic Cells Using the Multivalency Effect. ACS Omega. 2017 Mar 31; 2(3): 937–945. PMC5377267  
  3. Restricted Clonal Expression of IL-2 By Naive T Cells Reflects Differential Dynamic Interactions with Dendritic Cells. Vincent Hurez, Arman Saparov, Albert Tousson, Michael J. Fuller, Takekazu Kubo, James Oliver, Benjamin T. Weaver, Casey T. Weaver. Journal of Experimental Medicine. 7 July, 2003;198 (1): 123

好中球やマクロファージが病原体を貪食する様子【動画で学ぶ生命現象】

私たちの体を外敵から守る働きである「免疫」は、自然免疫と獲得免疫の2種類に分けて考えられます。

免疫とは「病気(疫)から免れるためのしくみ」です。」 (PDF)

病原体が体内に侵入してきたときに、それらを問答無用で食べて殺してくれる頼もしい細胞を、私たちは生まれながらにして持っています。このような外敵駆除システムが「自然免疫」。その主役は、貪食作用を持つ細胞である好中球およびマクロファージです。

下の動画では、血液の中に含まれる細胞を顕微鏡で観察したもので赤血球と白血球の種類が解説されています。白血球の一種である好中球についての説明は2:49~からで、6:01~から説明がある単球(monocytes)は、血流から出た行先の組織の中でマクロファージへと分化する細胞です。

What blood looks like down the microscope

病原体を食べて殺してくれる細胞の一つが、白血球の一種である好中球(Neutrophils)。人間の体は、外界の病原菌に対するバリアとしてまずは皮膚(上皮)が体の内部を守るために存在しているわけですが、皮膚が傷つくと外界の病原菌が内部に入り込んでくるリスクが生じます。そのため、傷口には好中球が集まってきて傷口からの病原菌の侵入を防ぎます。

下の動画では、実験的に組織を傷付けたときに(画面中央部)、好中球(赤色に標識された小さな細胞)が多数集まってきて塊を形成する様子を示しています。その後、マクロファージ(緑色に標識された細胞)も集まってきます。

Neutrophil Swarm

 

以下、生体内での現象を直接見ているわけではないですが、実験的な条件下で、好中球やマクロファージが細菌を食べる様子を示した動画を紹介します。

好中球の貪食作用

下の実験の映像では、好中球(neutrophil )が細菌(bacteria)を執拗に追い回して貪食している様子が捉えられています。
Neutrophil Phagocytosis – White Blood Cell Eats Staphylococcus Aureus Bacteria

なぜ好中球が最近を追いかけまわすことができるのかというと、細菌に特有の化学物質を認識しているからです。実験により、微小なガラス管のに好中球が認識する化学物質を入れておくと、ガラス管の先を好中球が追いかけることから、それが確かめられます。

Neutrophil Chemotaxis

下のムービーは、ヒトの好中球がMRSA(methicillin‐resistant Staphylococcus aureus;メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)を食べる瞬間を捉えた映像。

Phagocytosis of MRSA by a human neutrophil

 

マクロファージの貪食作用

下の動画は、マクロファージが細菌の塊を文字通り貪り食う驚愕の映像。

Bacterial phagocytosis by macrophage -マクロファージによる細菌の貪食

 

参考

  1. NHK高校講座生物基礎 第25回 免疫のシステム
  2. 貪食細胞[phagocytic cell](ニュートリー株式会社)貪食作用は異物を処理する最も基本的な防御機構であり、貪食作用が生体防御機構であることを初めて提唱したのはロシア生まれの生物学者メチニコフである。貪食作用を示す細胞には、好中球、マクロファージ、樹状細胞などがある。
  3. Antigen-presenting cell (Wikipedia)

膠原病とは? 種類と初期症状、診断

膠原病とは

「膠原病」は、真皮・靱帯・腱・骨・軟骨などを構成する蛋白質であるコラーゲンに全身的に障害・炎症を生じる様々な疾患の総称です。(膠原病リウマチ痛風センター 東京女子医科大学)

膠原病とは、ひとつの病気の名前ではなく、「感染症」や「腎臓病」と同じように、いくつかの病気が集まったグループを表す言葉です。皮膚や内臓の結合組織(いろいろな組織の間にある膠原線維などからなる部分)や血管に炎症・変性を起こし、さまざまな臓器に炎症を起こす病気の総称です。(膠原病 日本皮膚科学会)

膠原病は、自己免疫が発症に関与していて、炎症反応が主に結合組織でおきる全身性慢性炎症疾患です(参考:ビジュアルノート第5版 MEDIC MEDIA)。「膠原病」という名前の病気があるわけではなくて、あくまでも複数の病気の総称です(参考:「膠原病」は病名ではない 膠原病とは 免疫・膠原病内科 京都大学)

 

「膠原病」に分類される個々の病気

  1. 全身性エリテマトーデス(SLE) MSDマニュアル家庭版
  2. リウマチ熱 (RF)(注意:リウマチ熱は、A群連鎖球菌の感染症の合併症ということが明らかになったため、現在の分類では膠原病には含まれないそうです 参照:ウィキペディア
  3. 全身性強皮症 (SSc) MSDマニュアル家庭版
  4. 多発性筋炎および皮膚筋炎 (PM/DM) MSDマニュアル家庭版
  5. 結節性多発動脈炎 MSDマニュアル家庭版
  6. 関節リウマチ (RA) MSDマニュアル家庭版
  7. 全身性エリテマトーデス、リウマチ熱、強皮症、皮膚筋炎および多発性筋炎、結節性多発性動脈周囲炎、関節リウマチの6疾患は古典的膠原病と呼ばれています。 現在ではこれらの疾患に加えて、シェーグレン症候群、混合性結合組織病(MCTD)、多発血管炎性肉芽腫症(ウェゲナー肉芽腫症)、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(チャーグ・シュトラウス症候群)、顕微鏡的多発血管炎、高安動脈炎(大動脈炎症候群)、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、リウマチ性多発筋痛症、好酸球性筋膜炎、成人スティル病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、再発性多発軟骨炎、ベーチェット病、サルコイドーシスなども膠原病関連疾患に含まれます。(膠原病とは 免疫・膠原病内科 京都大学医学部付属病院)
  8. 全身の結合組織や血管にフィブリノイド変性という病理学的に類似する変化が共通してあることから病理学者のKlempererが1942年に全身性エリテマトーデス全身性強皮症をまとめ、1950年には皮膚筋炎、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、リウマチ熱を加え6つの疾患を膠原病に含めました。その後リウマチ熱は除外され、新たに混合性結合組織病やシェーグレン症候群など多くの病気が追加されました。(膠原病 日本皮膚科学会)
  9. むかし私達が学生のころは,膠原病というと 6 大疾患として 6 つを覚えておけばよかったのです.SLE,関節リウマチ,多発性筋炎・皮膚筋炎,結節性多発動脈炎,強皮症とリウマチ熱が入っていましたかね,そのくらいでした.ところが今は医師国家試験の出題基準を見てみますと,今の学生さんは 36 疾患を覚えなければいけないとなっています.(PDF 特集 座談会 膠原病の臓器障害:複雑な病態の正確な把握のために)

 

膠原病の初期症状

関節リウマチの最大の特徴は朝起きてから1時間くらい、「朝のこわばり」がでることです。普通、重いかばんなどを持った後はしばらく拳が開けなくなったりしますが、それと似た感覚です。これは全身の関節に現れますが、特に手の指の第二・第三関節(爪に最も近い部分が第一関節、ついで第二・第三・手首と向かいます)が最も気がつきやすい部位です。それも左右対称に出てきます。(リウマチ膠原病内科 NTT東日本札幌病院)

その初期症状もまちまちで、風邪やその他の病気と間違いやすいのが特徴ですが、そのような中でも比較的共通した初期症状があります。発熱 関節痛 筋肉痛 皮膚症状 リンパ腺の腫れ レイノー現象 しびれ (膠原病の基礎知識 全国膠原病友の会京都支部)

全身性エリテマトーデス(SLE)患者さんからいただいた声守田吉孝先生のウェブサイト)のサイトでは、膠原病の患者さんの体験談が掲載されており、本人による初期症状に関しての記述も多いです。

医師の側から見た膠原病の症状と診断。

関節症状,Raynaud現象,筋症状,紅斑,紫斑,リベド血管炎などの皮膚症状が主訴の場合,わりと早い段階で膠原病を想起します.(PDF 特集 座談会 膠原病の臓器障害:複雑な病態の正確な把握のために)

 

 

毎年風邪を引く理由 免疫ができないの?

当たり前のように毎冬、風邪を引きますが、人間は免疫システムを備えているというのになぜ繰り返し風邪をひくのでしょうか?免疫ができないの?と不思議に思う人は多いようです。

風邪には何故、免疫抗体は出来ないのでしょうか ? (YAHOO!JAPAN知恵袋 2011/6/16)

答えはというと、

風邪は、病原体が鼻や口から侵入して感染し、症状を起こす感染症の総称です。病原体、特にその8割を占めるウイルスは、冬に多いもの(ライノウイルスコロナウイルスRSウイルスアデノウイルス)以外にも数百種類はあります。そのため体に抗体ができず、1シーズン中に何度もかかったり、症状や経過がその時々で違うのです。(「風邪」をひく理由とその症状 早めに治す4つのポイント 2013.11.08 16:00 NEWSポストセブン

抗体はできるのですが、風邪の原因となるウイルスの種類が多すぎて、次々と新しいものに感染するからということらしいです。

野生型のアデノウイルス5型はありふれたものです。ほとんどの人は、3歳くらいまでにアデノウイルス5型の風邪に感染するため中和抗体を持っています。Adenovirus Dual Expression Kit TAKARA)

ベクターとしてよく使われてきたアデノウイルスが風邪のウイルスかと自分は思いこんでいたのですが、それは論文の記述を正しく読んでいなかったせいでした。

主にベクターとして応用されているのは,小児の風邪の原因ウイルスの一つであるアデノウイルス 2 型あるいは 5型である.(アデノウイルスベクターの遺伝子工学   ウイルス 第 57 巻 第1号,pp.37-46,2007 10ページPDF

アデノウイルスは風邪の原因の一部にすぎないということです。そもそも「風邪」というのは総称にすぎず、風邪の原因となる病原体はウイルスおよび細菌で、それがまた多種多様なんだそう。だから風邪の症状も多種多様なんですね。

誰もが知っている身近な病気「風邪」は、正式には「風邪症候群」といいます。主にウイルスや細菌により、上気道で引き起こされる炎症を伴う病気で、その症状を指して、急性上気道炎または上気道感染症と称することもあります。(人はなぜ風邪を引くのか? 早稲田の学問

 

ライノウイルス

ライノウイルス(Rhinovirus)は、ピコルナウイルス科エンテロウイルス属に属するライノウイルス系のウイルスの総称。一般的にはヒトライノウイルス(human Rhinovirus)を指す。100種類以上の血清型が存在する。このため風邪ワクチンの開発も難しい。[1] RNAウイルスであり、風邪(普通感冒)の代表的な原因ウイルスとして知られている。(ライノウイルス ウィキペディア)

↓ヒト ライノウイルスの種類の多さがわかる図(RNA塩基配列の相違の程度を樹状に表示したもの)。

参照元(フルサイズの画像):Jacobs et al., Clinical Microbiology Reviews

 

参考

  1. 自然免疫と獲得免疫(MBLライフサイエンス)
  2. 医者はインフルエンザなどの感染症に罹患しない? – 真相を聞いてみた(2017年9月27日 10時24分 マイナビニュース livedoor.com)

2018年ノーベル生理学医学賞は本庶佑博士とJames Allison博士が受賞

2018年ノーベル生理学医学賞が日本時間2018年18時30分に発表されました。

2018年ノーベル生理学医学賞発表の瞬間

Announcement of the Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018
 

免疫制御分子の発見とがん治療への応用の研究に関して、本庶佑博士とジェームズ・P・アリソン(James Patrick Allison)博士が共同受賞しました。

【ノーベル賞受賞】本庶佑 京都大学名誉教授 記者会見

【ノーベル賞受賞】本庶佑 京都大学名誉教授 記者会見 生中継(ニコニコ生放送)(20:20終了)
ノーベル医学生理学賞に京大・本庶氏 午後7時20分から会見(2018年10月1日)

(06:06~)この度はノーベル医学生理学賞を頂くことになりまして大変名誉なことだと喜んでおります。これはひとえに、長いこと苦労してきました共同研究者、学生諸君、また、さまざまな形で応援して下さった方々、また、長い間支えてくれました家族、ほんとに言い尽くせない多くの人に感謝いたしております。1992年のPD-1の発見とそれに続く極めて基礎的な研究が、新しいがん免疫療法として臨床に応用され、そして、たまにではありますが、この治療法によって重い病気から回復して元気になった、あなたのおかげだと言われる時があると、本当に私としては自分の研究がほんとに意味があったということを実感し何よりもうれしく思っております。そのうえにこのような賞を頂き大変、私は幸運な人間だというふうに思っております。今後この免疫療法がこれまで以上に多くのがん患者を救うことになるように、一層、私自身ももうしばらく研究を続けたいと思いますし、世界中の多くの研究者がそういう目標に向かって努力を重ねておりますので、この治療法がさらに発展するようになると期待しております。また、今回の基礎的な研究から臨床につながるような発展ということで授賞できたことによりまして、基礎医学分野の発展がいっそう加速し、基礎研究に関わる多くの研究者を勇気付けるということになればわたしとしてはまさに望外の喜びでございます。
(質疑応答 10:05~)

本庶佑 京都大学名誉教授・特別教授のノーベル賞受賞記者会見【動画&書き起こし】 

報道

<ノーベル賞>医学生理学賞に 本庶佑氏 京都大名誉教授

 

2018年ノーベル生理学医学賞は本庶佑博士とジェームズ・P・アリソン博士

 

免疫制御分子の発見とがん治療への応用

 

ジェームズ・P・アリソン博士および本庶佑博士のノーベル賞授賞対象となった研究内容の説明

 

PD-1の発見とオプジーボの開発

  1. 脚光を浴びる新たな「がん免疫療法」:小野薬品のオプジーボ-京都大学・本庶佑研究室が開発をけん引(塚崎 朝子 2015.04.22 nippon.com

チーズアレルギーの中学生が学校でチーズをTシャツの中に入れられ死亡

乳製品にアレルギーのある少年のTシャツの中に、クラスメイトがふざけてチーズを入れたために、少年がアナフィラキシーを起こして10日後に死亡するという事件が去年イギリスの学校で起きていたそうです。2018年9月19日に開かれた死因審問で、事件の状況について証言がなされました。救急が電話を受けたときは、ただのアレルギー反応という説明だったが実際に救急隊員が到着したときには、少年は呼吸困難に陥っており蕁麻疹が出た状態だったそうです。

On Wednesday, the inquest heard from paramedic Kierin Oppatt, who said the 999 operator was told it was “just an allergic reaction” but when he arrived Karan was “gasping for air” and had broken out in hives. (Boy, 13, with dairy allergy died after schoolmate threw cheese down his T-shirt, inquest hears. By Gareth Davies 19 SEPTEMBER 2018 • 4:35PM The Telegraph)

イギリス・ロンドンの中学校で、Tシャツの中にチーズを入れられた13歳少年がアレルギー反応によるショックで死亡する事件が起きた。英紙テレグラフなどが9月19日に報じた。西ロンドンのグリーンフォードに住んでいたカランビー・チーマ君が倒れたのは、2017年6月28日の昼前のことだった。チーマ君は小麦、グルテン、乳製品、卵、ナッツに対する重度のアレルギーがあり、喘息とアトピー性湿疹にかかっていた。インディペンデントによると、搬送先の病院で同年7月9日に亡くなった。… 「私たちは学校のスタッフから、おそらく誰かがチーマ君をチーズを持って追いかけて、彼のTシャツにチーズを投げ入れたと聞きました。それによって、彼にアレルギー反応が生じた。かゆくなったほか、皮膚が非常に熱くなり、困難呼吸になりました」(チーズを服に投げ入れられた13歳少年が死亡。殺人未遂容疑で同級生逮捕。ロンドンの中学校めぐり検死法廷 少年は乳製品に対する重度のアレルギーがあった。2018年09月23日 20時03分 JST 安藤健二 HUFFPOST)

 

参考(報道)

  1. 13-year-old boy dies of allergic reaction after having ‘cheese thrown down his T-shirt’, inquest hears Karanbir Cheema died 10 days after incident at school in Greenford By:Adam Forrest @adamtomforrest 2018.9  Comments:52  INDEPENDENT)
  2. Boy, 13, with dairy allergy died after schoolmate threw cheese down his T-shirt, inquest hears. (By Gareth Davies 19 SEPTEMBER 2018 • 4:35PM The Telegraph)
  3. William Perkin Church of England High School (ウィリアム・パーキン・チャーチ・オブ・イングランド・ハイ・スクール)
  4. Boy, 13, arrested over ‘attempted murder’ of pupil who died from allergic reaction (By Victoria Ward Harry Yorke 10 JULY 2017 • 8:47PM The Telegraph)
  5. Boy with severe allergies died after being ‘chased with cheese at school’ – Daily News

     

  6. A 13-year-old boy has died after cheese was forced on him by school bullies.
    custom_gravatar (JESSICA CLARK  July 13, 2017 MamaM!a)

参考(英語)

  1. 死因審問(〔英〕inquest)英米法国における司法制度で、人が死亡した場合(特に不自然死・異状死の場合)に、検死官(検視官、coroner)がその死因等を調査(検死)するための、原則として公開で行われる審問手続。検死審問とも訳す。(ウィキペディア
  2. break out in hives 蕁麻疹(じんましん)が出る (アルク

参考(アレルギー、アナフィラキシー)

  1. 「じんましん」ってどんな病気ですか? じんましんは漢字で「蕁麻疹」と表し、皮膚の一部が突然に赤くくっきりと盛り上がり(膨疹)、しばらくすると跡かたなく消えてしまう病気です。人がイラクサ(蕁麻(じんま))の葉に触れると同様の皮膚症状が起こることからこの名前がつきました。大抵は痒みを伴いますが、チクチクとした痒みに似た感じや焼けるような感じを伴うこともあります。(皮膚科Q&A)
  2. 生命をおびやかすアナフィラキシーショックAJINOMOTO 食物アレルギーの仕組みって?発祥したらどうする?) アメリカでは、年間100~150人の方が食物が原因のアナフィラキシーショックで亡くなられ、日本でも定期的に死亡例の報告があります。アナフィラキシーショックには、アドレナリンという薬が唯一効果的です。この薬は、発症30分以内に投与されることが理想的とされています。しかし通常30分以内に医療機関に到着することは、現場の判断の遅れや救急体制の問題で困難です。このため、現場でアドレナリンを投与できるように開発された、アドレナリン自己注射薬があります。安全キャップをはずし、太ももに押し付けると針が出てきて薬が注入されます。自己注射薬なので基本的には患者ご本人が打つものですが、保護者の方も打つことができます。ご本人が自己注射できないときを考慮し、平成20年には学校・幼稚園で、平成23年からは保育所で、教職員の方がご本人の代わりに打てるようになり、救命率を高める取り組みが広がっています。
  3. アナフィラキシー反応は典型的に、アレルゲンにさらされてから15分以内に始まります。まれに1時間経ってから出現することもあります。症状は様々ですが、アナフィラキシー反応を起こしたときに現れる症状は通常、毎回同じです。心臓の拍動が速くなります。不安になったり興奮したりします。また血圧が下がって失神することもあります。その他の症状には、チクチク感(針で刺される感じ)、めまい、かゆみ、皮膚の紅潮、せき、鼻水、くしゃみ、じんま疹、皮下組織の腫れ(血管性浮腫)があります。のどや気道が収縮したり腫れたりするため呼吸困難になり、喘鳴も起こります。吐き気、嘔吐、腹部けいれん、下痢がみられることもあります。アナフィラキシー反応は急速に進行して1~2分以内に、突然倒れ、呼吸が止まり、けいれんを起こし、意識を失うことがあり、直ちに緊急の治療を行わないと死に至る可能性があります。… 過去にアナフィラキシー反応を起こしたことがある人は迅速に治療できるようにアドレナリン自己注射用キットと抗ヒスタミン薬の錠剤を常時携行します。誘因と接触した場合(虫に刺されるなど)や、アナフィラキシー反応が始まってしまった場合は、すぐに自分でアドレナリンを注射し抗ヒスタミン薬を内服します。通常は、この治療により少なくとも一時的には反応が治まります。(MSDマニュアル家庭版
  4. アナフィラキシーは死ぬかもしれない病気です まずは疑ってかかれ!(救急科専門医 鶴和 幹浩 リスク対策.com) アナフィラキシーに対する唯一の薬はアドレナリンです。もし、既知のアレルギーでアドレナリン自動注射器(エピペン®)を処方されていたら、迷わず使用します。緊急事態ですから吸収されやすいようにできるだけ大きな筋肉、血流の豊富な筋肉に打ちます(大腿四頭筋外側:ふとももの外側が推奨されています)。衣服の上からでも構いません
  5. 知っておきたいアナフィラキシーの正しい知識 (広島県医師会) 医療機関においても、アナフィラキシーに対し最優先されるべき治療はアドレナリンの投与です。また、アナフィラキシーでは、血管から水分が外に逃げるために脱水になりやすく、さらに血管が拡がるために血圧の低下を招きやすい状態となります。これを改善させるためには、十分な点滴を行います。その他にステロイド(人の副腎で作られるホルモン)や抗ヒスタミン薬(アレルギーの原因物質であるヒスタミンを抑制する薬)の投与を行います。ステロイドは、アドレナリンと違いアナフィラキシーに対して即効性に欠けますが、前述の二相性反応(初期症状が改善した後に症状が再び出現する反応)を抑える作用があるとされています。抗ヒスタミン薬も即効性はありませんが、皮膚症状の改善に効果があります。

参考(アナフィラキシー体験談)

  1. 「アナフィラキシーショック」になりました。(un:cの底んトコロ。 2015-07-25 13:58:04)今は退院してもう落ち着いていますが、ほんとにびっくりしました…。個人的にとても衝撃的な出来事だったので忘れないうちに残しておきたいのと、「アナフィラキシーショック」を知りたいという方が多かった為、何かの参考になればと思い、ブログに記録しておこうと思います。