疾患モデルマウスの作製法 ~ジフテリア毒素受容体の利用~

   




疾患モデル動物は、さまざまな病気(疾患)の病態を解明したり治療薬の開発をするのに役立ちます。一つの遺伝子の欠損によって引き起こされる病気の場合には、同じ遺伝子を欠損したモデル動物を作製するのが一般的なアプローチです。

しかし、特定の種類の細胞が死ぬことによって起きる病気の場合には、その種類の細胞のみを選択的に死なせたモデル動物をつくるというアプローチをとることもできます。特定の細胞を殺す方法として、ジフテリア毒素を使う手法があります。

ジフテリア毒は人間にとっては毒ですが、マウスはジフテリア毒の受容体として働くタンパク質を持っていないため、ジフテリア毒が効きません。この事実を利用して、ヒトのジフテリア毒素受容体をマウスの特定の細胞で発現させることにより、ジフテリア毒によって受容体を発現する細胞のみを殺すという手法が開発されました。

ある特定の細胞のみを任意の時期に破壊して生体内における細胞や遺伝子の機能を知ることは、いまだ解明されていない疾患の研究や治療法の開発に役立つと考えられる。 1.肝炎モデルマウス 2.糖尿病モデルマウス (ジフテリア毒素受容体を利用した疾患モデルマウスの作製 蛋白質 核酸 酵素 Vol.54 No.5 (2009) PDF

上の解説論文は2009年のものでやや古いですが、肝実質細胞、樹状細胞(CD11c細胞)、心筋細胞、有足突起(腎小体上皮細胞)、嗅神経細胞、T細胞、B細胞、オリゴデンドロサイト、NPY/AgRPh神経細胞(摂食誘導性神経細胞)、ランゲルハンス細胞(皮膚樹状細胞)、TypeII肺胞上皮細胞、骨細胞などを標的とするモデル動物がマウスやラットで作製されているそうです。

  • Diphtheria toxin receptor–mediated conditional and targeted cell ablation in transgenic mice. Michiko Saito, Takao Iwawaki, Choji Taya, Hiromichi Yonekawa, Munehiro Noda, Yoshiaki Inui, Eisuke Mekada, Yukio Kimata, Akio Tsuru & Kenji Kohno. Nature Biotechnology volume 19, pages 746–750 (2001)
  • TRECK (Toxin Receptor-mediated conditional Cell Knockout)システムは、国立大学法人奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科動物細胞工学研究室河野憲二先生により開発されたシステムです。 TRECKシステムでは、細胞種特異的にジフテリア毒素の受容体であるヒトHB-EGFを特定の細胞で発現させた遺伝子改変マウス (TRECKマウス) を作製し、ジフテリア毒素を投与することにより、任意の時期に標的細胞を特異的に破壊することが可能となります。(TRECKシステム受託、製品販売開始のお知らせ 2015年6月22日 株式会社トランスジェニック

 

参考

  1. Mutant human Diphtheria Toxin Receptor cDNA (cosmobio.com)
  2. Transgenic mice expressing the diphtheria toxin receptor are sensitive to the toxin. Jeong-Heon Cha, Mee Young Chang, James A. Richardson and Leon Eidels. Molecular Microbiology (2003) 49(1), 235–240 doi:10.1046/j.1365-2958.2003.03550.x (PDF

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